[发明专利]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸补救途径抑制剂的靶向递送

摘要

公开了化合物和组合物，其中NAMPT药物单元通过从其中释放NAMPT抑制剂化合物或其衍生物于被靶向的作用位点的单元而与靶向配体单元连接。还公开了使用本发明的所述化合物和组合物治疗特征为被靶向的异常细胞的疾病的方法，所述疾病如癌症或自身免疫疾病。

主权项

1.一种配体药物缀合物(LDC)组合物，其中所述组合物由以下结构表示：或其药学上可接受的盐，其中L是配体单元；D是由以下通式结构表示的NAMPT药物单元：或其药学上可接受的盐，其中波浪线指示与L_O或L_R共价连接的位置，取决于L_O的存在与否；H_N是NAMPT头部单元，其中所述NAMPT头部单元是任选经取代的C₅‑C₂₄杂芳基或部分芳族的C₉‑C₂₄杂环基，其中所述C₅‑C₂₄杂芳基或部分芳族的C₉‑C₂₄杂环基由对应于烟酰胺杂环的任选经取代的5‑或6‑元含氮杂芳环系统构成，且当所述NAMPT药物单元从所述组合物的配体药物缀合物化合物作为NAMPT抑制剂(NAMPTi)化合物或其衍生物释放时，能够与其烟酰胺单核苷酸结合位点上的能酶促NAMPT同二聚体相互作用；DA是供体‑受体单元，其中所述供体‑受体单元是或由氢键供体或受体官能团构成，且与5元含氮杂芳环系统的2或3位或6元含氮杂芳环系统的3或4位的碳骨架原子键合，其中通过引入的任选经取代的非芳族碳原子或任选经取代的氮、氧或硫原子，DA返回与6元含氮杂芳环系统的相邻骨架碳原子进行任选形式环化，得到部分芳族或全芳族稠合的6,5‑或6,6‑环系统，其中DA的所述键合与所述5或6元含氮杂芳环系统的骨架氮原子有关，且其中与所述6元含氮杂芳环系统的相邻碳原子的所述形式环化大体上保留在不存在所述环化的情况下，DA的供体或受体官能团的氢键键合能力；I_N是相互连接单元，其中所述相互连接单元是以下或由以下构成：‑X¹‑[C(＝O)]_0,1‑、‑X¹‑S(＝O)_1,2‑、‑X²‑C₆‑C₂₄亚芳基‑[C(＝O)]_0,1‑、‑X²‑C₆‑C₂₄亚芳基‑[S(＝O)_1,2]_0,1、‑X²‑C₆‑C₂₄亚芳基‑O‑、‑X²‑C₅‑C₂₄亚杂芳基‑[C(＝O)_0,1]‑、‑X²‑C₅‑C₂₄亚杂芳基‑[S(＝O)_1,2]_0,1、‑X²‑C₅‑C₂₄亚杂芳基‑O‑或‑X²‑C₃‑C₂₀杂环基‑[C(＝O)_0,1]‑，其中亚芳基、亚杂芳基和杂环基任选地经取代；X¹是任选经取代的C₅‑C₇亚烷基；X²不存在或是任选经取代的C₁‑C₄亚烷基；T_N是NAMPT尾部单元，其中所述NAMPT尾部单元是或由任选经取代的氨基‑醇残基或羧酸‑醇残基构成，其的‑O‑或任选经取代的氮是L_O或L_R的共价连接位点，其取决于L_O是否存在，或T_N是或由任选经取代的苯甲酰胺部分构成，其酰胺氮原子与I_N键合，其中所述原子返回与I_N或与T_N的其余部分进行任选环化，且其芳环至少经羟基、硫醇基或氨基取代，‑O‑、‑S‑或相对于酰胺羰基碳原子的位置在3或4位的其任选经取代的氮原子是与L_O或L_R的共价连接位点，取决于L_O的存在与否，或T_N是或由任选经取代的芳基或联芳基部分构成，其芳族骨架原子与I_N或T_N的其余部分键合，且其中其芳环至少经羟基、硫醇基或氨基取代，取决于L_O是否存在，其‑O‑、‑S‑或任选经取代的氮是分别与L_O或L_R共价连接的位点；和其中T_N或其其余部分与I_N键合，其中所述其余部分是任选经取代的C₂‑C₇亚杂烷基或任选经取代的C₅‑C₆杂环基，L_R是一级连接子，其任选地通过L_O相互连接所述配体单元和药物单元，如所指示，L_O是任选的二级连接子；下标a和b独立地是0或1，分别指示不存在或存在A或B；下标n是1、2、3或4；A是第一任选的延伸物；和当下标b是1且下标n是2、3或4时，B是分支单元，或当下标n是1时，B不存在，从而下标b是0，其中A和B中的每一个是独立选择的单个单元或任选地由以下构成或组成：至少两个、三个或四个独立选择的亚基；Y是间隔单元；且下标y是0、1或2，分别指示不存在或存在一个或两个Y，条件是当下标y是1时，Y是与选自由‑O‑、‑S‑和任选经取代的氮的群组的T_N的杂原子或其部分共价连接的间隔单元，条件是当下标y是2，从而Y_y是‑Y‑Y时，Y是第一间隔单元，且Y'是第二间隔单元或由来自T_N的任选经取代的杂原子构成的官能团；和条件是当W是式Y(W')的葡萄糖苷酸单元时，下标y是1或2，其中实例下标y包括第一间隔单元Y，其中所述间隔单元是所需的自我牺牲型间隔单元；和下标w是0或1，分别指示W不存在或存在；其中当下标w是1时，W是肽可裂解单元或所述葡萄糖苷酸单元，其中W'表示通过任选经取代的杂原子与所述所需自我牺牲型间隔单元糖苷键合的碳水化合物部分，其中任一个单元的酶促或非酶促裂解引发从包含所述配体药物缀合物组合物的化合物的药物连接子部分，释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；和当下标w是0时，其指示不存在可裂解单元、L_R与L_O之间的键的酶促或非酶促断裂，当L_O存在或是L_R与D之间的键时，当L_O不存在时，引发释放所述NAMPT药物单元作为NAMPTi化合物或其衍生物；当下标n不是1时，下标p是平均药物连接子部分负载，或当下标n是1时，p是平均药物负载，其中任一个实例中的下标p是在约1到约24范围内的数字；和其中包括所述配体药物缀合物组合物的化合物在结构上对应于式1或式2的结构，其中p被p'置换，其中p'是在1到24范围内的整数。