[发明专利]卡巴培南化合物

摘要

本发明涉及卡巴培南化合物，它们的立体异构体、药学上可接受的盐或其N‑氧化物，其可用于治疗细菌感染、特别是耐药性细菌感染，以及制备化合物的方法，这些化合物的药物组合物及其在细菌感染治疗中的用途。

主权项

1.式(I)的化合物或其立体异构体、内盐、N‑氧化物、前药或药学上可接受的盐:其中:A表示‑NR0R或‑ORz；Z表示‑H或‑CH3；X表示‑S‑或‑CH2‑；Rz表示异噁唑基；R0是氢或C1‑6烷基，其任选地被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、‑SO2NH2和C1‑6烷氧基；R是:1)‑(CH2)nC(＝O)R2，2)‑(CH2)nC(＝S)R2，3)‑(CH2)nSO2R2，4)‑C1‑6烷基，其任选地被‑C3‑6环烷基取代，或5)‑CH(＝NH)，或R和R0与它们所连接的N一起形成取代的或未取代的5‑6元环，其具有0、1、2、3或4个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子；n是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；R1是:1)‑(CH2)0‑6‑AryC，2)‑(CH2)0‑6‑HetC，3)‑(CH2)1‑6NH(C＝NH)NH2，或4)C2‑6氨基烷基，其任选地被以下取代：a)‑C(＝O)C1‑6烷氧基，b)‑C(＝O)‑吡咯烷基，其被‑NRxRy取代，c)‑CRx＝NRx，或d)‑COO‑苯基；R2是:1)H，2)C1‑6烷基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、‑OH、‑CN、C3‑8环烷基、‑(CH2)0‑1C(＝O)NRxRy、‑NRaRb、C1‑6烷氧基、‑OC(＝O)C1‑6烷基、‑P(＝O)(C1‑6烷氧基)2、‑COOH、‑COOC1‑6烷基、‑SO2C1‑6烷基、‑S(＝O)C1‑6卤代烷基、‑SCHF2、Het A、AryA、‑S‑AryA、氮杂环丁烷和氮杂环丁酮，其任选地被C1‑6羟基烷基取代，3)C3‑8环烷基，其被C1‑6卤代烷基或‑NRxRy取代，4)‑(CH2)0‑3‑CRk＝NOC1‑6烷基，其任选地被‑COORx取代，5)‑C(＝O)NRxRy，6)‑C(＝O)C1‑6烷氧基，7)‑NRxRy，8)‑OH，9)‑COOH，10)C1‑6烷氧基，11)C1‑6卤代烷基，12)C1‑6卤代烷氧基，13)AryA或14)HetA；R4是‑COO‑或‑COOR5；R5是氢、羧酸保护基团或酯前药部分；AryA是1)取代的或未取代的5‑或6‑元芳族环，其具有0、1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子环原子，或2)取代的或未取代的9‑或10‑元二环芳族环，其具有1、2、3、4、5或6个独立地选自N、O和S的杂原子环原子；HetA是取代的或未取代的5‑至10‑元饱和的环，其具有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其中环中的任何S原子任选地被氧化；AryC是1)取代的或未取代的5‑或6‑元芳族环，其具有0、1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其中N原子任选地被‑CH3季铵化，或2)取代的或未取代的7‑至10‑元二环芳族环，其具有0、1、2或3个选自N、S和O的杂原子环原子；HetC是取代的或未取代的4‑至8‑元饱和的环，其具有1或2个选自N、O或S的杂原子环原子；Ra是氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、‑CRx(＝NRx)、‑C(＝NRx)N(Rx)2、‑CH2C(＝O)N(Rx)2、‑(CH2)1‑6ORx或‑SO2C1‑6烷基；Rb是氢或C1‑3烷基；Rc是1)H，2)‑C1‑6烷基，其任选地被‑NRhRj、‑CN或‑OH取代，3)‑(CH2)1‑3C(＝O)NRxRy，4)‑(CH2)1‑3C(＝O)NHCH2CH2OH，5)‑(CH2)1‑3C(＝O)NHOCH3，6)‑(CH2)1‑3C(＝O)NHOBn，7)‑C1‑6烷氧基，8)吡啶基，9)‑(CH2)1‑3‑吡咯烷基，其任选地被‑C(＝O)NRxRy取代，10)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基，11)‑(CH2)1‑3C(＝O)‑二氮杂环庚烷基，12)‑(CH2)1‑3C(＝O)‑吡咯烷‑1‑基，其被NRxRy取代，13)‑C(＝NH)‑吡咯烷‑1‑基，其任选地被NRxRy取代，14)‑(CH2)1‑3‑吡喃基，其任选地被1或2个选自氧代和甲氧基的取代基取代，15)‑(CH2)1‑3‑吡啶基，其任选地被一个或多个选自‑CH3、‑OH和氧代的基团取代，16)‑苯基‑C(＝O)‑吡咯烷基‑NRxRy，17)‑苯基‑C(＝O)‑哌嗪基，或18)‑苯基‑(CH2)1‑3‑NRxRy；Rd是氢、C1‑3烷基、C1‑3羟基烷基或C1‑3氰基烷基，或Rc和Rd与它们所连接的N一起形成取代的或未取代的4‑至12‑元杂环或环系统，其具有0、1或2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子环原子，其中杂环系统中的环可以是桥联的、稠合的、螺环连接的或其两者的任意组合；其中杂环或环系统的任何氮环原子任选为四价的；且其中所述杂环或环系统任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：1)‑(CH2)0‑3卤素，2)氧代，3)＝NH，4)‑(CH2)0‑3OH，5)‑C1‑6烷基，其任选地被卤素、‑CN和‑OH取代，6)‑OC1‑6烷基，7)‑CH2CH(OH)CH2NH2，8)‑CH2CH(F)CH2NH2，9)‑C(＝O)OH，10)‑(CH2)0‑3NRhRj，其任选地被‑CH3、‑NH2或卤素中的1或2个取代，11)‑NHCH2CN，12)‑NHCH＝NH，13)‑NHC(＝O)Ri，14)‑NHC(＝O)CH2NHC(＝NH)NH2，15)‑C(＝NH)NH2，16)‑C(＝O)C1‑6氨基烷基，其任选地被‑OH取代，17)‑(CH2)0‑2C(＝O)(CH2)0‑2NRhRj，其任选地被‑NH2或‑OH取代，18)‑(CH2)0‑2C(＝O)CH(NH2)(CH2)0‑2OH，19)‑C(＝O)NH(CH2)1‑3NH2，其任选地被‑OH取代，20)‑C(＝O)(CH2)1‑3NH2，其任选地被‑NH2取代，21)‑C(＝O)(CH2)0‑3NHC(＝NH)NH2，22)‑(CH2)0‑1NHCH2CH2NRhRj，23)‑(CH2)0‑3NHC(＝NH)NH2，24)‑(CH2)0‑1NH(CH2)0‑1C(＝O)(CH2)0‑1NRhRj，25)‑(CH2)0‑1NHSO2(CH2)0‑2NRhRj，26)‑(CH2)0‑2NHSO2CH3，27)‑ONH2，28)‑ONHC(＝O)CH2NHCH3，29)‑C(＝O)NH‑吡啶基，30)‑C(＝O)‑二氮杂卓基，其任选地被‑C(＝N)NH2取代，31)‑C(＝O)‑哌嗪基，32)‑(CH2)0‑1C(＝O)‑吡咯烷基，其任选地被‑NH2取代，33)‑NHCH2‑吡啶基，其任选地被一个或多个选自氧代、‑CH3和‑OH的基团取代，34)‑NH‑嘧啶基，35)‑(CH2)0‑1‑苯基，36)‑(CH2)0‑2‑哌嗪基，37)‑(CH2)0‑2氮杂环丁烷基，其任选地被‑CH2NH2、‑NH2或‑OH取代，38)‑(CH2)0‑2吡咯烷基，其任选地被‑NH2取代，39)‑(CH2)0‑2三唑基，其任选地被‑CH2NH2取代，和40)‑(CH2)0‑2四唑基；Rf是H、‑C(＝O)N(C1‑6烷基)2、‑SO2C1‑6烷基、‑SO2N(Rx)2、‑C(＝O)‑环戊基‑N(Rx)2、‑C(＝O)‑吡啶基，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：氧代，‑C1‑3烷基和‑OH，被‑NRaRb或卤素取代的‑C(＝O)‑吡咯烷基，‑C(＝O)‑噻唑烷基，‑SO2‑哌嗪或‑SO2‑吡咯烷基‑N(Rx)2；Rg是氢或C1‑3烷基，或Rf和Rg与它们所连接的N一起形成吗啉基；哌嗪基；任选地被‑CH3取代的吡咯烷基；任选地被‑C1‑6烷基或‑N(Rx)2取代的哌啶基或硫吗啉基；或被‑CH2NH2取代的三唑基；Rh和Rj独立地是H、C1‑6烷基或C3‑8环烷基；Ri是‑C1‑5氨基烷基，‑OC1‑6烷基，‑C1‑3氰基烷基，或‑C1‑6卤代烷基，其任选地被‑NRxRy取代；Rk是C1‑6烷基，或噻唑，其被‑NH2取代；Rx和Ry各自独立地是氢或C1‑3烷基；和其中当HetA、AryA、AryC、HetC或通过组合R和R0形成的环被取代时，取代基是1至4个选自以下的成员：1)卤素，2)‑OH，3)氧代，4)‑COOH，5)‑COOC1‑6烷基，6)C1‑6烷基，7)C1‑6烷氧基，8)‑(CH2)0‑3O‑C1‑3烷基，9)C1‑6卤代烷基，10)C1‑6羟基烷基，11)C3‑C8环烷基，12)‑C(＝O)C1‑6烷基，13)‑C(＝O)C1‑6氨基烷基，14)‑C(＝O)NRcRd，15)‑(CH2)0‑1NRxRy，16)‑(CH2)0‑3NRfRg，17)‑(CH2)1‑3‑C(＝O)NRxRy，18)‑NHCH2CN，19)‑NHC(＝O)Ri，20)‑(CH2)0‑1NHSO2NRxRy，21)‑SO2NRcRd，22)‑CH＝NH，23)‑(CH2)0‑3C(＝NH)NH2，24)‑(CH2)0‑3NHC(＝NH)NH2，25)‑(CH2)0‑2‑噻吩基，26)‑(CH2)0‑2‑四唑基，27)‑(CH2)0‑2‑噻唑基，28)‑(CH2)0‑2‑吡啶基，其任选地被‑CH3取代或被‑CH3或CH2CONH2季铵化，29)‑(CH2)0‑2‑三唑基，30)‑(CH2)0‑2‑哌啶基，其任选地被‑CH3取代或被‑CH3或‑(CH2)0‑3NH2季铵化，31)‑(CH2)0‑2‑吡唑基，其任选地被一个或多个‑(CH2)0‑3NH2取代，且进一步任选地被‑CH3季铵化，32)‑(CH2)1‑3‑C(＝O)‑吡咯烷基，其任选地被‑NRxRy取代，33)‑(CH2)0‑2‑吡咯烷基，其任选地被‑NRxRy取代，34)‑C(＝NH)‑吡咯烷基，其任选地被‑NRxRy取代，和35)4,5‑二氢噻唑‑2‑基。