[发明专利]用作雄性激素受体拮抗剂的被取代的硫尿囊素衍生物

摘要

本发明公开了用于治疗受到一种或多种雄性激素受体类型的拮抗影响的障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由以下式(I)表示：其中R1和G如本文中所定义。

主权项

1.一种式(I)的化合物或者其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，式(I)其中R1为氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；G为i) ；其中R⁴选自由下列组成的组：溴、吗啉‑2‑基、吗啉‑4‑基、吗啉‑4‑基甲基、吗啉‑2‑基甲氧基、5‑甲基吗啉‑2‑基甲氧基、4,4‑二氟吡咯烷‑2‑基甲氧基、(1‑甲基羰基)‑4,4‑二氟吡咯烷‑2‑基甲氧基、(1‑叔丁氧基羰基)‑4,4‑二氟吡咯烷‑2‑基甲氧基、(2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑基)乙氧基、(6,6‑二氟‑2‑甲基‑2‑氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑基)乙氧基、2‑氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基)乙氧基、1H‑吡唑‑4‑基、1H‑吡唑‑3‑基、(1‑氨基羰基)吡唑‑4‑基、(1‑乙基氨基羰基)吡唑‑4‑基、甲基氨基羰基甲基、2‑氧代‑咪唑烷‑1‑基、(5‑甲氧基甲基)呋喃‑2‑基、5‑甲基呋喃‑2‑基、四氢呋喃‑2‑基氧基、4‑甲基吗啉‑2‑基、1‑甲基吡咯烷‑3‑基氧基、8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑烯‑3‑基、8‑甲基‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑烯‑3‑基、8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑3‑基、8‑甲基‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑3‑基、5,8‑二氮杂螺[2.5]辛烷‑5‑基甲基、1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑基氧基、2‑氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑基氧基、2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑5‑基氧基、(4‑氨基哌啶‑1‑基)甲基、(2S,3R,4S)‑3,4‑二羟基‑2‑甲基‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑6‑基、3,4‑二羟基‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑6‑基、2‑(羟基甲基)‑3,4‑二氢‑2H‑吡喃‑6‑基、2‑甲基‑2‑氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑基)氧基、1‑甲基哌啶‑4‑基羰基、(1‑甲基‑1‑氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑基)氧基、(2‑甲基‑2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑5‑基)氧基、(3‑甲基‑3‑氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑基)氧基、3‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑8‑基氧基、(3‑叔丁氧基羰基‑3‑氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑基)氧基、(1R,5S)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑3‑基]氧基、(1‑甲基氮杂环丁烷‑3‑基)甲基氨基羰基、1‑甲基吡咯烷‑3‑基氨基羰基、(1‑甲基‑1‑氧桥基‑哌啶‑1‑鎓‑4‑基)氧基、(3‑甲基‑3‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑8‑基)氧基、[(1R,5S)‑8‑甲基‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑3‑基]氧基、(1,2,3,5,6,7,8,8a‑八氢吲嗪‑7‑基)氧基、9‑氮杂螺[3.5]壬烷‑6‑基氧基、(9‑甲基‑9‑氮杂螺[3.5]壬烷‑6‑基)氧基、(1‑甲基吡咯烷‑3‑基)甲基氨基羰基、(哌啶‑3‑基)甲基氨基羰基、(4‑氟‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑3‑基)氧基、(4‑氟‑8‑甲基‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑3‑基)氧基、(4‑氟‑8‑(叔丁氧基羰基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑3‑基)氧基、(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)甲基氨基羰基、哌啶‑4‑基甲基氨基羰基、(1‑甲基‑哌啶‑3‑基)甲基氨基羰基、1‑(甲基)哌啶‑4‑基甲基‑N(甲基)氨基羰基、1‑(甲基氨基羰基)哌啶‑4‑基甲基氨基羰基、1‑(乙氧基羰基)哌啶‑4‑基甲基氨基羰基、1‑(叔丁氧基羰基)哌啶‑4‑基甲基氨基羰基、8‑(叔丁氧基羰基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑3‑基、甲基氨基硫代羰基、3‑(叔丁氧基羰基氨基)‑2,2,4,4‑四甲基环丁‑1‑基氧基、以及选自a)至e)的取代基；a) ，其中L_a为不存在或‑(CH₂)_r‑，其中r为1或2的整数；R^a为选自甲基、丙‑2‑炔‑1‑基、2‑羟基乙基、2‑甲氧基乙基、或氰基甲基的取代基；b) ，其中V为不存在或‑OCH₂‑；并且其中R^b为氨基、二甲基氨基、或叔丁氧基羰基(N‑甲基)氨基；c) ，其中L^c不存在或选自O、S、或‑CH₂‑；并且其中W选自由下列组成的组：NH、N(甲基)、N(环丙基)、N(2‑羟基乙基)、N(2‑甲氧基乙基)、N(2‑氟乙基)、N(2,2,2‑三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(1‑丙‑2‑炔基)、N(3‑氟丙基)、N(甲氧基羰基甲基)、N(3‑氨基‑2‑羟基‑丙‑1‑基)、N(3,3‑二甲基‑丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、S、和SO₂；d) 取代基，其选自由下列组成的组：2‑氧代‑哌啶‑4‑基氧基、4‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基、1‑甲基‑2‑三氟甲基‑哌啶‑4‑基氧基、1‑甲基‑哌啶‑3‑基氧基、2‑三氟甲基‑哌啶‑4‑基氧基、氮杂环庚烷‑4‑基氧基、氮杂环庚烷‑3‑基氧基、1‑甲基‑氮杂环庚烷‑4‑基氧基、1‑甲基‑2‑氧代‑哌啶‑4‑基氧基、1,4‑二甲基‑哌啶‑4‑基氧基、2‑羟基甲基‑哌啶‑4‑基氧基、2‑羟基甲基‑1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基、3‑氟‑哌啶‑4‑基氧基、3‑氟‑1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基、3,3‑二氟‑哌啶‑4‑基氧基、3,3‑二氟‑1‑甲基‑哌啶‑4‑基氧基、哌嗪‑1‑基甲基、4‑甲基‑哌嗪‑1‑基甲基、3‑氧代哌嗪‑1‑基甲基、4‑环丙基‑哌嗪‑1‑基甲基、3‑羟基甲基‑哌嗪‑1‑基甲基、4‑(2‑羟基乙基)哌嗪‑1‑基甲基、4‑(甲基氨基羰基)哌嗪‑1‑基甲基、4‑(乙氧基羰基)哌嗪‑1‑基、4‑(乙氧基羰基)哌嗪‑1‑基甲基、4‑(乙氧基羰基)哌嗪‑1‑基羰基、4‑(吡咯烷‑1‑基羰基)哌嗪‑1‑基、4‑(叔丁氧基羰基)哌嗪‑1‑基甲基、和4‑(叔丁氧基羰基)哌嗪‑1‑基羰基；并且R3为氢、氟、或甲氧基；前提条件是当R4为溴时，R3为氢或甲氧基；前提条件是当R⁴为时，R¹为氯、甲氧基、或二氟甲基；前提条件是当R⁴为并且R³为氢或氟时，R¹为氯、甲氧基、或二氟甲基；前提条件是当R⁴为并且R³为氢时，R¹为氯、甲氧基、或二氟甲基；前提条件是当R⁴为、或并且R³为氢时，R¹为氯、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基；前提条件是当R⁴为并且R³为氢时，R¹为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；ii) ；其中R⁷选自由下列组成的组：羟基、甲氧基、氰基甲基、1,4‑(二甲基)哌啶‑4‑基)氧基、四氢‑2H‑硫代吡喃‑4‑基氧基、氨基磺酰基、2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑5‑基氧基、2‑甲基‑2‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑5‑基氧基、(3‑甲基‑3‑氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑基)氧基、3‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑8‑基氧基、(3‑甲基‑3‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑8‑基)氧基、9‑氮杂螺[3.5]壬烷‑6‑基氧基、(9‑甲基‑9‑氮杂螺[3.5]壬烷‑6‑基)氧基、4‑(乙氧基羰基)哌嗪‑1‑基、3‑(二甲基氨基)丙基氧基、3‑(叔丁氧基羰基)‑3‑氮杂螺[3.3]庚烷‑6‑基氧基、和取代基f)，其中Wf选自由下列组成的组：NH、N(甲基)、N(2‑羟基乙基)、N(2‑甲氧基乙基)、N(2‑氟乙基)、N(2,2,2‑三氟乙基)、N(氰基甲基)、N(烯丙基)、N(异戊基)、N(丙‑2‑炔‑1‑基)、N(3,3‑二甲基丁基)、N(3‑氟丙基)、N(3,3,3‑三氟丙基)、N(甲氧基羰基甲基)、N(3‑氨基‑2‑羟基‑丙基)、N(3,3‑二甲基‑丁基)、CH(氨基)、CH(甲基氨基)、CH(二甲基氨基)、S、和SO2；iii) 杂芳基，其选自由下列组成的组：吲唑‑5‑基、吲唑‑6‑基、苯并咪唑‑5‑基、吲哚‑5‑基、和吲哚‑6‑基；其中所述杂芳基在所述杂芳基的含氮部分上任选独立地被选自甲基、2‑羟基乙基、2‑甲氧基乙基、哌啶‑4‑基、1‑(甲基)哌啶‑4‑基、1‑(甲基羰基)哌啶‑4‑基、1‑(叔丁氧基羰基)哌啶‑4‑基、哌啶‑4‑基甲基、1‑(甲基羰基)哌啶‑4‑基甲基、1‑甲基‑哌啶‑4‑基甲基、或1‑(叔丁氧基羰基)哌啶‑4‑基甲基的取代基取代；并且其中iii)的所述杂芳基还任选地被附加甲基取代基取代；前提条件是当G选自1‑甲基‑2‑(1‑甲基‑哌啶‑4‑基)苯并咪唑‑5‑基、1‑甲基‑2‑(哌啶‑4‑基)苯并咪唑‑5‑基、未被取代的吲唑‑5‑基、或未被取代的吲唑‑6‑基时，则R1为氯、甲基、甲氧基、或二氟甲基；iv) ，其中R⁸选自由下列组成的组：氢、甲基、环丙基、2‑羟基乙基、2‑甲氧基乙基、2‑氟乙基、2,2,2‑三氟乙基、氰基甲基、烯丙基、1‑丙‑2‑炔基、3‑氟丙基、甲氧基羰基甲基、3‑氨基‑2‑羟基‑丙基、和3,3‑二甲基‑丁基；v) 2‑(R9)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑6‑基，其中R9选自由下列组成的组：氢、甲基、甲基羰基、和叔丁氧基羰基；vi) ，其中R¹¹为甲基或1‑(叔丁氧基羰基)‑氮杂环丁烷‑3‑基甲基；或者vii) ；其中R¹⁰选自由下列组成的组：甲氧基羰基、苯基氧基、和苯基羰基氨基；其中G的任何含氮杂环取代基任选地被氧桥基取代基取代以形成N‑氧化物。