[发明专利]一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的制备方法

摘要

本发明公开了一种制备富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的方法。本发明以腺嘌呤为原料，在碱存在下与（R）－碳酸丙烯酯发生取代反应，再与(二乙氧膦酰）甲基‑4‑甲基苯磺酸酯发生取代反应，再用浓盐酸溶液水解，结晶得到无水替诺福韦，所得产物再与氯甲基异丙基碳酸酯反应得到替诺福韦单酯、再与2‑溴丙烷反应得到该目标化合物。本发明所选用的起始原料价廉易得，工艺简单，提高了物料利用率和总收率。该方法的中间体选用重结晶的方法进行提纯，其产率高，纯度高。

主权项

1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物（Ⅵ）的制备方法，其特征在于包括以下步骤：第一步，在120～140℃反应温度下，腺嘌呤（Ⅰ）溶在有机溶剂中，在碱存在下与（R）‑碳酸丙烯酯反应，经结晶得到（R）‑1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙基‑2‑醇（Ⅱ）；第二步，在‑10～40℃反应温度下，将第一步反应所得产物（R）‑1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙基‑2‑醇（Ⅱ）溶于有机溶剂体系中，在无机碱存在下，与(二乙氧膦酰）甲基‑4‑甲基苯磺酸酯反应得到（R）‑二乙基 (((1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙基‑2‑醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）；第三步，在30～100℃反应温度下，将第二步反应所得产物（R）‑二乙基 (((1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙基‑2‑醇)氧)甲基)磷酸酯（Ⅲ）与浓盐酸溶液反应，经结晶得到无水替诺福韦（Ⅳ）；第四步，在30～60℃反应温度下，将第三步反应所得产物溶于有机溶剂中，在有机碱存在下和氯甲基异丙基碳酸酯反应的到(R)‑(((((1‑(6‑氨基‑9H‑嘌呤‑9‑基)丙基‑2‑基)氧)甲基)膦)氧)甲基异丙基碳酸酯（Ⅴ）；第五步，在60～90℃反应温度下，将第四步所得产物（Ⅴ）溶于有机溶剂中，在相转移催化剂及有机碱存在下与2‑溴丙烷反应，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物（Ⅵ）。