[发明专利]一种治疗心肌缺血再灌注损伤的环孢霉素A递药系统

摘要

本发明公开了一种治疗心肌缺血再灌注损伤的环孢霉素A递药系统，其特征是该递药系统是基质金属蛋白酶和活性氧双响应的高载药量聚合物胶束，由嵌段共聚物聚乙二醇‑基质金属蛋白酶底物肽‑聚天冬氨酸‑苯硼酸自组装得到，嵌段共聚物通过配合作用包裹环孢菌素A从而自组装得到载药胶束。此递药系统可通过被动靶向作用于缺血心肌组织，在基质金属蛋白酶和活性氧的作用下快速释放出环孢菌素A，发挥对心肌缺血再灌注损伤的保护作用，为心肌缺血再灌注损伤的防治提供新策略。

主权项

1.一种治疗心肌缺血再灌注损伤的环孢霉素A递药系统，其特征是该递药系统是基质金属蛋白酶和活性氧双响应的高载药量聚合物胶束，由嵌段共聚物聚乙二醇-基质金属蛋白酶底物肽-聚天冬氨酸-苯硼酸自组装得到，嵌段共聚物通过配合作用包裹环孢霉素A从而自组装得到载药胶束；其中/n（1）聚乙二醇-MMP-PEP-NH₂的制备方法是：/n将序列为GPLGVRGK的基质金属蛋白酶底物肽MMP-PEP溶于二甲基亚砜中，加入N-羟基琥珀酰亚胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，上述反应液在氮气保护下室温反应1h；随后将其滴入mPEG-NH₂的二甲基亚砜溶液中，混合液继续室温反应24h，反应结束后，加入5倍反应液量的水，过滤，滤液置于透析膜中透析1天，冻干即得聚乙二醇-MMP-PEP-NH₂；/n（2）聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸的制备方法/n将L-天冬氨酸溶解在含有一定量磷酸的环丁砜中，170℃下搅拌10h，上述反应液在氮气保护下进行，反应产生的水通过冷凝除去；反应结束后，用甲醇沉淀反应产物，并用水将反应液pH洗至中性，80℃干燥即得聚琥珀酰亚胺；/n将聚琥珀酰亚胺溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，将聚乙二醇-MMP-PEP-NH₂和三乙基胺溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，并滴加入聚琥珀酰亚胺的溶液中，在60℃下反应搅拌反应48h，然后将N-(3-氨丙基)咪唑和对氨甲基苯硼酸加入反应液中，继续反应24h；反应结束后，将反应液置于透析膜中透析3天，冻干即得聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸；/n（3）聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸聚合物胶束的制备方法是：/n称取适量的环孢霉素A溶于甲醇中，称取适量的聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸聚合物溶于二甲基亚砜中，两者混合搅拌4h，然后将其滴加入蒸馏水中，室温搅拌6h后，置于透析袋中透析2天，收集透析液，冻干即得载环孢霉素A的聚乙二醇-MMP-PEP-聚天冬氨酸-苯硼酸聚合物胶束。/n