[发明专利]一种阿扎那韦的合成方法

摘要

本发明公开了一种阿扎那韦的合成方法，以N‑1‑(叔丁氧羰基)‑N‑2‑ [4‑ (2‑吡啶基)苯亚甲基]‑肼与(3S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑1‑氯‑4‑苯基‑2‑丁酮进行亲核取代反应，得到化合物III；化合物III脱除保护基后与N‑甲氧羰基‑L‑叔亮氨酸进行缩合反应，得到化合物IV；化合物IV通过还原反应，得到最终产物阿扎那韦。本发明的合成方法具有反应条件温和，安全性高，操作简便，终产物的纯化处理简单，纯度高，质量稳定，原料易得、价格低廉，总收率高等优点，使总成本得到了大大降低，适合大规模工业化生产需求。

主权项

一种阿扎那韦的合成方法，其特征在于，步骤如下：（1）室温下，将碘化物加入溶有1mol (3S)‑3‑(叔丁氧羰基)氨基‑1‑氯‑4‑苯基‑2‑丁酮的2‑甲基四氢呋喃中，搅拌30min后加入溶有1.09mol N‑1‑(叔丁氧羰基)‑N‑2‑ [4‑ (2‑吡啶基)苯亚甲基]‑肼的2‑甲基四氢呋喃溶液中，继续搅拌30min；（2）加入去酸剂，室温下搅拌12h后减压除去2‑甲基四氢呋喃，体系用乙酸乙酯稀释，分别用饱和硫酸氢钾和饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产物，用乙醇/水= 1:2回流至透明，降至室温，减压旋干乙醇，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、浓缩，得到化合物Ⅲ；（3）将4mol脱除剂加入溶有化合物III的2‑甲基四氢呋喃中，室温下搅拌4h，减压除去2‑甲基四氢呋喃，水相用乙酸乙酯萃取3次，浓缩；（4）将三乙胺加入溶有N‑甲氧羰基‑L‑叔亮氨酸、EDCI和HOBt 的无水乙酸乙酯中，室温下搅拌0.5h后加入N‑甲氧羰基‑L‑叔亮氨酸，搅拌16h；体系用乙酸乙酯稀释，依次用1mol盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，浓缩有机相，得化合物IV；（5）冰浴下，将还原剂缓慢加入溶有化合物IV的干燥2‑甲基四氢呋喃溶液中，搅拌4h，反应体系用水萃灭；减压旋干2‑甲基四氢呋喃，体系加入用二氯甲烷和水稀释，剧烈搅拌至出现白色絮状沉淀，过滤，萃取，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粗产物，加入异丙醚/乙醇= 98:2回流至出现白色浆状乳浊液，冷却、过滤，用乙醇/水=7.5:5. 5重结晶，得阿扎那韦。