[发明专利]一种BRD4抑制剂及其制备和应用

摘要

本发明涉及一类BRD4蛋白的小分子抑制剂及其制备和应用，具体涉及一类具有三氮唑并氮杂结构的小分子化合物、其制备方法、药物组合物和在制备BRD4小分子抑制剂，或预防和/或治疗与BRD4相关的疾病，尤其是癌症，的药物中的用途。

主权项

1.一种如式(I)所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如式(I)所示的结构其中，R1为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、取代或未取代的C1‑C4烷基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基、取代或未取代的C1‑C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1‑C4烷基氨基、取代或未取代的C1‑C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1‑C4磺酰基、取代或未取代的C1‑C4烷基‑S‑、取代或未取代的C2‑C10酰基、取代或未取代的C1‑C4烷基羰基、取代或未取代的C1‑C4烷基氨基羰基，或其组合；R₂为选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、取代或未取代的C1‑C4烷基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基、取代或未取代的C1‑C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1‑C4烷基氨基、C1‑C4酰基氨基、C1‑C4烷氧基羰基氨基、(羟基取代C1‑C4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5‑12元杂芳环(如6‑10元稠杂芳环)基、‑O‑取代或未取代的5‑12元杂芳环基、‑NH‑取代或未取代的5‑12元杂芳环基、‑S‑取代或未取代的5‑12元杂芳环基、取代或未取代的5‑12元杂环基，取代或未取代的5‑12元杂环基‑C1‑C4烷基，其中，所述的取代基可以为一个或多个以下取代基团：卤素、未取代或由任选自(卤素、C3～C6环烷基、5‑12元杂环基)取代的C1～C6(优选为C1‑C4)烷基、C1～C4烷氧基、C3‑C6环烷基、羧基‑C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氨基、氧基(＝O)、羟基‑C1～C6烷基、羧基、巯基、未取代或被1‑3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被卤素或C1～C4直链或支链烷基取代的5‑7元杂环、C1‑C4烷基‑未取代或被卤素或C1～C4直链或支链烷基取代的5‑7元杂环、未取代或被卤素取代的C2‑C6酰基、C1‑C6羟烷基、乙炔基、C1‑C4烷基乙炔基、C1‑C4烷基氨基、羧基C1‑C4烷基、C1‑C4酰基、C1‑C4酰基氨基、C1‑C4烷氧基羰基氨基、C1‑C4烷基氨基羰基、其中m，na，nb表示0,1,2,3或4；且na+nb＝1，2，3，4，5或6Y选自下组：CH2、O或NH；W，M分别独立地表示CH或N；R3选自下组：氢原子、羟基、取代或未取代的C1‑C4烷基、取代或未取代的C1‑C4烷基‑C(＝O)NH‑C1‑C4烷基、取代或未取代的C1‑C4烷基NH‑C(＝O)‑C1‑C4烷基、取代或未取代的C4‑C10环烷基NH‑C(＝O)‑C1‑C4烷基、取代或未取代的C6‑C10芳基NH‑C(＝O)‑C1‑C4烷基、取代或未取代的C1‑C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基、取代或未取代的C1‑C4烷基氨基、取代或未取代的C1‑C4酰基氨基、取代或未取代的C1‑C4酯基氨基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1‑C4烷基氨基羰基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5‑12元杂芳环(如6‑10元稠杂芳环)基、取代或未取代的5‑12元杂环基，取代或未取代的5‑12元杂环基‑C1‑C4烷基；R4选自下组：氢原子、取代或未取代的C1‑C4烷基；R5为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、取代或未取代的C1‑C4烷基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基；R6选自下组：氢原子、卤素、取代或未取代的C1‑C4烷基、取代或未取代的C1‑C4烷氧基、取代或未取代的C1‑C4烷基乙炔基；R7选自下组：氢原子、取代或未取代的C1‑C4烷基，取代或未取代的C1‑C4酰基；取代或未取代的C1‑C4烷氧基酰基；取代或未取代的C1‑C4烷氨基酰基；R8选自下组：氢原子、取代或未取代的C1‑C4烷基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或由任选自卤素、C3～C6环烷基、5‑12元杂环基取代的C1～C6(优选为C1‑C4)烷基、C1～C4烷氧基、C3‑C6环烷基、HO2C‑C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氧基(＝O)、羟基‑C1～C6烷基、羧基、巯基、氨基、未取代或被1‑3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被(卤素、羟基或C1～C4直链或支链烷基)取代的5‑7元杂环、(C1‑C4烷基)‑未取代或被(卤素、羟基或C1～C4直链或支链烷基)取代的5‑7元杂环、未取代或被卤素取代的C2‑C6酰基、C1‑C6羟烷基、C1‑C4烷基‑C(＝O)NH‑。