[发明专利]一种手性邻氨基醇中间体及拮抗剂及其类似物的制备方法

摘要

本发明属化学合成领域，涉及手性邻氨基醇以及拮抗剂的制备方法，具体涉及一种手性邻氨基醇以及拮抗剂CP‑122,721和L‑733,060及其类似物的制备方法。本发明所述的制备拮抗剂CP‑122,721和L‑733,060及其类似物的技术路线，操作简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂。本技术路线制备手性邻氨基醇成本大大降低，可完成大量制备，所得手性邻氨基醇再经简单转化即可得到拮抗剂CP‑122,721和L‑733,060及其类似物。

主权项

1.一种制备拮抗剂及其类似物的方法，其特征在于，按下述合成路线：Scheme 1其中，P表示氮原子的保护基，为Boc、Cbz， COOMe或COOEt，所述的化合物CP‑122，721和L‑733,060及其类似物的合成包括从中间体1‑13转化，其包括步骤：步骤1：化合物1和干燥剂无水硫酸铜、无水硫酸镁、无水氯化钙、分子筛和烷基亚磺酰胺叔丁基亚磺酰胺、苯基亚磺酰胺、戊基亚磺酰胺，苯磺酸类催化剂吡啶对甲苯磺酸、氨基苯磺酸在有机溶剂二氯甲烷或四氢呋喃中反应24h，过滤，浓缩后经硅胶柱层析后得化合物2；步骤2：化合物2 溶于溶剂四氢呋喃或甲苯中，在‑40度‑80度下加入有机金属化合物有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂，反应3‑15小时后，经后处理硅胶柱层析得化合物3；步骤3：化合物3溶于有机溶剂甲醇、二氯甲烷或四氢呋喃中，在‑78度至50度之间用还原剂三乙基硼氢化锂、四氢铝锂或硼烷二甲硫醚还原1‑30小时，经后处理后得化合物4；步骤4：化合物4溶于有机溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中，加入有机碱三乙胺或异丙胺，活化酯或酰氯碳酸二叔丁酯、苄氧羰基氯、乙氧羰基氯后连续搅拌10~48h，经后处理得化合物5；步骤5：化合物5和催化氢化催化剂Pd‑C、PtO2、Raney Ni，和金属催化剂钯催化剂或钌催化剂，在气体氢气、氩气或氮气保护下溶于溶剂乙醇或甲醇中，搅拌2‑5h，过滤后浓缩经硅胶柱层析后得化合物6；步骤6：化合物6和氧化剂二氧化锰、异丙醇铝或高碘酸酯溶于溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中，室温下搅拌20min‑5h后，后处理经硅胶柱层析得到化合物7；步骤7：化合物7溶于溶剂四氢呋喃、二氯甲烷或甲醇中，在‑78度至50度之间用还原剂三乙氧基氢化锂铝、硼氢化钠、三乙基硅烷还原1‑30小时，经后处理胶柱层析后得化合物8；步骤8：化合物8和无机碱氰化钠、氢氧化钾、氢氧化锂在‑78度至50度之间溶于溶剂四氢呋喃或二氯甲烷中，搅拌10‑60min后加入1‑溴‑3,5‑三氟甲基甲苯，继续搅拌10‑48h，经后处理将粗产物在‑78度至0度之间溶于溶剂甲醇或二氯甲烷中并加入有机酸乙酸或三氟乙酸，再经过搅拌2‑40h后，后处理得化合物9；步骤9：化合物7溶于溶剂甲醇或吡啶中，加入甲氧基胺盐酸盐，搅拌1‑10h后，在体系中加入溶剂四氢呋喃或呋喃和还原剂四氢铝锂、（三乙氧基）氢化铝锂、硼烷，并在10‑100度下搅拌2‑24h，蒸干后加入溶剂甲醇、乙醇或叔丁醇在0‑120度下继续搅拌1‑5h后，经过后处理胶柱层析得化合物11；步骤10：化合物11和干燥剂无水硫酸铜、无水硫酸镁、分子筛，取代苯基试剂2‑甲氧基‑5‑（三氟甲氧基）苯甲醛、1‑甲氧基‑4‑（三氟甲氧基）‑2‑乙烯苯、2‑(2‑甲氧基‑5‑(三氟甲氧基)苯基)乙醇溶于溶剂二氯甲烷、苯或甲苯中，并加入路易斯酸氯化锌、氯化铁、三氟化硼，搅拌10‑48h后，经后处理硅胶柱层析得化合物12；步骤11：化合物12溶于溶剂甲醇或乙醇并加入还原剂硼氢化钠、硼氢化锂或氰基硼氢化钠，搅拌1‑10h后加入无机酸盐酸或硫酸继续搅拌1‑10h，经后处理后得化合物13。