[发明专利]硼替佐米缀合物和其使用方法

摘要

本发明提供用于提供硼替佐米(Btz)和双膦酸酯的缀合物的可控局部递送以促进骨形成的组合物和方法。在某些实施方案中，本发明是用作对患有以骨质流失为特征的疾病和病症的受试者的治疗。

主权项

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、其异构体或其异构体的混合物：其中在式(I)中：R1在每次出现时独立地选自由氢和烷基组成的组；R2选自由以下各项组成的组：氢、烷基、‑OR13、‑N(R13)(R14)和卤素；R3选自由氢和烷基组成的组，其中烷基基团任选地被一个至四个选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、烷氧基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代基、氰基和氨基；R4选自由以下各项组成的组：氢、烷基、芳基和烷基芳基，其中烷基、芳基或烷基芳基任选地被一个至四个选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、烷氧基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代基、氰基和氨基；L1选自由以下各项组成的组：烷基、芳基、环烷基、烷基芳基、烷基环烷基和烷基‑Z4C(O)NR10，其中烷基、芳基、环烷基、烷基芳基或烷基环烷基任选地被一个至四个选自由以下各项组成的组的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代基、氰基和氨基；L2为芳基或C1‑C6烷基的烷基链，其中所述烷基链中的任何碳原子任选地被一个至两个选自由以下各项组成的组的取代基取代：烷基、环烷基和羰基；L3为芳基或C1‑C6烷基的烷基链，其中所述烷基链中的任何碳原子任选地被一个至两个选自由以下各项组成的组的取代基取代：烷基、环烷基和羰基；Y选自由以下各项组成的组：‑PO(OR8)(OR9)、‑PO(R9)(OR8)、‑CO2R8和‑SO3R8；Z1选自由CH2和NR6组成的组；A选自由以下各项组成的组：CH2、C(＝O)、C(＝NR7)和C(＝S)；Z2选自由以下各项组成的组：CH2、NR11、S和O；Z3选自由以下各项组成的组：N、CR12和苯基；Z4选自由CH2和O组成的组；Z⁵选自由以下各项组成的组：芳基、烷基、OR¹⁸和其中芳基或烷基基团任选地被一个至四个选自由以下各项组成的组的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代基、氰基和氨基；R5在每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：烷基、氟烷基、杂烷基、芳基、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑OR17、‑SR17、‑S(＝O)R17、‑S(＝O)2R17、‑NHS(＝O)2R17、‑C(＝O)R17、‑OC(＝O)R17、‑CO2R17、‑OCO2R17、‑CH(R17)2、‑N(R17)2、‑C(＝O)N(R17)2、‑OC(＝O)N(R17)2、‑NHC(＝O)NH(R17)、‑NHC(＝O)R17、‑NHC(＝O)OR17、‑C(OH)(R17)2和‑C(NH2)(R17)2；X1选自由CR15和N组成的组；X2选自由CR16和N组成的组；R6和R7各自独立地选自由氢和烷基组成的组，其中烷基基团任选地被一个至四个选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、烷氧基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代基、氰基和氨基；R8、R9和R10各自独立地选自由氢和烷基组成的组；R11、R12、R13和R14各自独立地选自由氢和烷基组成的组，其中烷基基团任选地被一个至四个选自由以下各项组成的组的取代基取代：羟基、烷氧基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基、卤代基、氰基和氨基；R15和R16各自独立地选自由以下各项组成的组：氢、烷基、氟烷基、杂烷基、芳基、F、Cl、Br、I、‑CN、‑NO2、‑OR17、‑SR17、‑S(＝O)R17、‑S(＝O)2R17、‑NHS(＝O)2R17、‑C(＝O)R17、‑OC(＝O)R17、‑CO2R17、‑OCO2R17、‑CH(R17)2、‑N(R17)2、‑C(＝O)N(R17)2、‑OC(＝O)N(R17)2、‑NHC(＝O)NH(R17)、‑NHC(＝O)R17、‑NHC(＝O)OR17、‑C(OH)(R17)2和‑C(NH2)(R17)2；R17在每次出现时选自由氢和烷基组成的组；R18选自由以下各项组成的组：烷基、芳基和芳基烷基；n为0至10的整数；并且z为0至2的整数。