[发明专利]用于治疗癌症的杂环PDK1抑制剂

摘要

本文描述了抑制PIF‑介导的底物与PDK1结合的化合物的使用方法，其可用作癌症生长或增殖的抑制剂，该癌症生长或增殖是RSK2‑依赖性或AKT‑非依赖性的。还描述了用于治疗癌症的这种方法中的这种化合物的组合物。

主权项

1.在需要的受试者中治疗癌症的方法，其中癌症生长或存活取决于PDK1‑PIF‑介导的底物相互作用，包括向所述受试者给药治疗有效量的如下所示的式I的化合物:或其药学上可接受的盐，其中:R1为氢或任选取代的C1‑6脂族基团，或:R1和环A4上的取代基与介于它们之间原子一起形成任选取代的5‑7元部分不饱和或芳族稠合的环，所述环具有1–3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；X为–C(O)–或–S(O)2‑，L1为共价键或任选取代的二价基团，其选自C1‑4亚烷基、C2‑4亚烯基、或C2‑4亚炔基，其中L1的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被以下代替：‑Cy1‑、‑O‑、‑S‑、‑N(R2)‑、‑C(O)‑、‑C(O)N(R2)‑、‑N(R2)C(O)N(R2)‑、‑N(R2)C(O)‑、‑N(R2)C(O)O‑、‑OC(O)N(R2)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)2N(R2)‑、‑N(R2)S(O)2‑、‑OC(O)‑、或‑C(O)O‑；Cy1为任选取代的二价环，其选自亚苯基、3‑7元饱和或部分不饱和亚碳环基、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4‑7元饱和或部分不饱和亚杂环基、或具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元亚杂芳基；各个R2为氢或任选取代的C1‑6脂族基团；A1为共价键或任选取代的二价环，其选自3‑7元饱和或部分不饱和单环亚碳环基、7‑10元饱和或部分不饱和双环亚碳环基、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4‑7元饱和或部分不饱和单环亚杂环基、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元饱和或部分不饱和双环亚杂环基、亚苯基、8‑10元双环亚芳基、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环亚杂芳基、或具有1‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环亚杂芳基；L2为共价键、亚烷基、或任选取代的亚烷基链，其中L2的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被以下代替：‑O‑、‑S‑、‑N(R2)‑、‑C(O)‑、‑C(O)N(R2)‑、‑N(R2)C(O)N(R2)‑、‑N(R2)C(O)‑、‑N(R2)C(O)O‑、‑OC(O)N(R2)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)2N(R2)‑、‑N(R2)S(O)2‑、‑OC(O)‑、或‑C(O)O‑；环A2为3‑7元饱和或部分不饱和单环碳环，7‑10元饱和或部分不饱和双环碳环、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4‑7元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元饱和或部分不饱和双环杂环、苯基环、8‑10元双环芳基环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基环、具有1‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳基环、或具有0‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的10‑16元饱和、部分不饱和或芳族三环，其中环A2任选取代有1‑4个Rx基团；各个Rx独立地为‑R、任选取代的亚烷基、氧代、卤素、‑NO2、‑CN、‑OR、‑SR、‑N(R′)2、‑C(O)R、‑CO2R、‑C(O)C(O)R、‑C(O)CH2C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑C(O)N(R′)2、‑S(O)2N(R′)2、‑OC(O)R、‑N(R′)C(O)R、‑N(R′)N(R′)2、‑N(R′)OR、‑N(R′)C(＝NR′)N(R′)2、‑C(＝NR′)N(R′)2、‑C＝NOR、‑N(R′)C(O)N(R′)2、‑N(R′)S(O)2N(R′)2、‑N(R′)S(O)2R、或‑OC(O)N(R′)2；各个R独立地为氢或任选取代的基团，其选自C1–6脂族基团、3‑7元饱和或部分不饱和单环碳环、7‑10元饱和或部分不饱和双环碳环、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4‑7元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元饱和或部分不饱和双环杂环、苯基环、8‑10元双环芳基环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳基环、或具有1‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳基环；各个R′独立地为‑R，或在相同氮上的两个R′基团与介于它们之间原子一起形成任选取代的具有1–4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5–8元饱和、部分不饱和或芳香的环；L3为共价键或任选取代的C1‑4亚烷基链，其中L3的一个或多个亚甲基单元任选且独立地被以下代替：‑O‑、‑S‑、‑N(R2)‑、‑C(O)‑、‑C(O)N(R2)‑、‑N(R2)C(O)N(R2)‑、‑N(R2)C(O)‑、‑N(R2)C(O)O‑、‑OC(O)N(R2)‑、‑S(O)2‑、‑S(O)2N(R2)‑、‑N(R2)S(O)2‑、‑OC(O)‑、或‑C(O)O‑；环A3为任选取代的环，其选自3‑7元饱和或部分不饱和单环碳环、7‑10元饱和或部分不饱和双环碳环、具有1‑2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4‑7元饱和或部分不饱和单环杂环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元饱和或部分不饱和双环杂环、苯基环、8‑10元双环芳基环、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳基环、或具有1‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳基环；环A4为具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳基环、或具有1‑4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳基环；其中环A4上任何可取代的碳任选取代有R3、R4或R5，且环A4上任何可取代的氮任选取代有R6；R3、R4和R5各自独立地为‑R、‑卤素、‑NO2、‑CN、‑OR、‑SR、‑N(R′)2、‑C(O)R、‑CO2R、‑C(O)C(O)R、‑C(O)CH2C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑C(O)N(R′)2、‑S(O)2N(R′)2、‑OC(O)R、‑N(R′)C(O)R、‑N(R′)N(R′)2、‑N(R′)OR、‑N(R′)C(＝NR′)N(R′)2、‑C(＝NR′)N(R′)2、‑C＝NOR、‑N(R′)C(O)N(R′)2、‑N(R′)S(O)2N(R′)2、‑N(R′)S(O)2R、或‑OC(O)N(R′)2；或:R3和R4或R4和R5与介于它们之间原子一起形成任选取代的稠合的环，其选自4‑7元部分不饱和碳环、苯基、具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元部分不饱和杂环、或具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳基环；各个R6独立地为‑R、‑C(O)R、‑CO2R、‑C(O)C(O)R、‑C(O)CH2C(O)R、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑C(O)N(R′)2、或‑S(O)2N(R′)2；或:R3和R6与介于它们之间原子一起形成任选取代的稠合的环，其选自具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元饱和或部分不饱和杂环、或具有1‑3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳基环；条件是：当A1为二价单环且L1为共价键时，L2不为‑O‑；当A1为二价单环或双环时，L1和L2不同时为共价键；且L1、A1和L2不同时为共价键。