[发明专利]取代的三环和使用方法

摘要

本发明提供了具有式(I)的化合物，其中，X、Y和R1具有本说明书中定义的任何值，并且提供了这些化合物的药学上可接受的盐，这些化合物和盐可用作对由CFTR介导和调节的疾病和病症进行治疗的药剂，这些疾病和病症包括囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病。还提供了由一种或多种具有式(I)的化合物构成的药物组合物。

主权项

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H或C1‑C3烷基；X是式(a)或式(b)其中R2A、R2B、R2C、和R2D各自独立地是氢或卤素；R3、R4、R6、和R7各自独立地是氢、C1‑C3烷基、或卤素；R5在每次出现时独立地是氢、C1‑C3烷基、C2‑C4烯基、或C1‑C3卤代烷基；X1A是O或CH2；X1B是O或CH2；Y是‑G1，或Y是式(c)、(d)、(e)、(f)、或(g)；其中G1是苯基或单环杂芳基，其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代；其中每个Rp独立地是C1‑C6烷基、卤素、C1‑C6卤代烷基、G2、C1‑C3烷氧基、C1‑C3卤代烷氧基、‑C(O)‑GA、C(O)NRARB、或‑NRARB；其中RA在每次出现时独立地是氢、C1‑C6烷基、或C1‑C6卤代烷基；RB在每次出现时独立地是氢、C1‑C6卤代烷基、或任选地被1或2个‑OH取代的C1‑C6烷基；GA是C3‑C6环烷基或4‑6元单环杂环；其各自任选地被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下组成：卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑OH、C1‑C3烷氧基、和C1‑C3卤代烷氧基；并且G2是苯基、杂环、或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rq基团取代；X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢、C1‑C3烷基、或C1‑C3卤代烷基；X3是N或CH；X4‑X5是N＝C、C(R4x)＝C、或C(R4x)2‑C(R5x)，其中R4x和R5x在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1‑C3烷基、或C1‑C3卤代烷基；R8基团是苯并环上的任选取代基，并且各自独立地是卤素、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、C1‑C3烷氧基、或C1‑C3卤代烷氧基；m是0、1、2、3、或4；G3是‑(C1‑C3亚烷基)‑ORg、‑(C1‑C3亚烷基)‑GB、苯基、环烷基、4‑6元单环杂环、或单环杂芳基；其中该苯基、该环烷基、该4‑6元单环杂环和该单环杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；GB是苯基、环烷基、4‑6元单环杂环、或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；R9是C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、或苯基；其中该C3‑C6环烷基和该苯基各自任选地被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下组成：卤素、‑OH、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、C1‑C3烷氧基，以及C1‑C3卤代烷氧基；n是0、1、2、或3；R10是被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代的C1‑C6烷基，该组由以下组成：卤素、OH、C1‑C3烷氧基、C1‑C3卤代烷氧基，以及2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基；或R10是苯基、C3‑C6环烷基、或单环杂芳基，其中该苯基、C3‑C6环烷基、和单环杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代；R11是卤素、C1‑C3烷基、或G4，其中G4是C3‑C6环烷基、4‑6元单环杂环、单环杂芳基、或苯基；每个G4任选地被1、2或3个独立地选择的Rw基团取代；R12是苯并环的任选取代基，并且各自独立地是卤素、C1‑C3烷基、或C1‑C3卤代烷基；p是0、1、2、或3；R13是氢或被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代的C1‑C6烷基，该组由以下组成：‑CN、2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基、‑OR13a、‑O‑苄基、‑N(R13a)2、‑N(R13a)S(O)2R13b，以及‑N(R13a)C(O)R13b，其中R13a在每次出现时独立地是氢、C1‑C6烷基、或C1‑C6卤代烷基，并且R13b在每次出现时独立地是C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；R14和R15各自独立地是C1‑C3烷基，或R14和R15与它们所附接的碳原子一起形成C3‑C6环烷基或含有一个选自由氧和氮组成的组的杂原子的4‑6元单环杂环；其中该C3‑C6环烷基和该4‑6元单环杂环各自任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1‑C3烷基、卤素、C1‑C3卤代烷基、‑OH、C1‑C3烷氧基，以及C1‑C3卤代烷氧基；R16是‑OH或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1‑C6烷基，该组由以下组成：‑CN、‑ORj、‑O‑苄基、‑OC(O)Rk、‑OC(O)N(Rj)2、‑SRj、‑S(O)2Rj、‑S(O)2N(Rj)2、‑C(O)Rj、‑C(O)ORj、‑C(O)N(Rj)2、‑C(O)N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)2、‑N(Rj)C(O)Rk、‑N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)C(O)O(Rk)、和‑N(Rj)C(O)N(Rj)2；Rq是C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、氧代、NO2、‑ORx、‑OC(O)Ry、‑OC(O)N(Rx)2、‑SRx、‑S(O)2Rx、‑S(O)2N(Rx)2、‑C(O)Rx、‑C(O)ORx、‑C(O)N(Rx)2、‑C(O)N(Rx)S(O)2Ry、‑N(Rx)2、‑N(Rx)C(O)Ry、‑N(Rx)S(O)2Ry、‑N(Rx)C(O)O(Ry)、‑N(Rx)C(O)N(Rx)2、G2A、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1‑C6烷基，该组由以下组成：‑CN、NO2、‑ORx、‑OC(O)Ry、‑OC(O)N(Rx)2、‑SRx、‑S(O)2Rx、‑S(O)2N(Rx)2、‑C(O)Rx、‑C(O)ORx、‑C(O)N(Rx)2、‑C(O)N(Rx)S(O)2Ry、‑N(Rx)2、‑N(Rx)C(O)Ry、‑N(Rx)S(O)2Ry、‑N(Rx)C(O)O(Ry)、‑N(Rx)C(O)N(Rx)2、和G2A；Rx在每次出现时独立地是氢、C1‑C6烷基、G2A、C1‑C6卤代烷基、或‑(C1‑C6亚烷基)‑G2A；Ry在每次出现时独立地是C1‑C6烷基、G2A、C1‑C6卤代烷基、或‑(C1‑C6亚烷基)‑G2A；G2A在每次出现时独立地是苯基或C3‑C6环烷基；其各自任选地被1、2或3个Rz基团取代；Rs在每次出现时独立地是C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、氧代、NO2、‑ORj、‑ORh、‑OC(O)Rk、‑OC(O)N(Rj)2、‑SRj、‑S(O)2Rj、‑S(O)2N(Rj)2、‑C(O)Rj、‑C(O)ORj、‑C(O)O(苄基)、‑C(O)N(Rj)2、‑C(O)N(Rm)(Rn)、‑C(O)N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)2、‑N(Rj)C(O)Rk、‑N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)C(O)O(Rk)、G3A、‑N(Rj)C(O)N(Rj)2、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1‑C6烷基，该组由以下组成：‑CN、NO2、‑ORj、‑O‑苄基、‑OC(O)Rk、‑OC(O)N(Rj)2、‑SRj、‑S(O)2Rj、‑S(O)2N(Rj)2、‑C(O)Rj、‑C(O)ORj、‑C(O)N(Rj)2、‑C(O)N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)2、‑N(Rj)C(O)Rk、‑N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)C(O)O(Rk)、‑N(Rj)C(O)N(Rj)2、和G3A；G3A在每次出现时独立地是苯基或4‑6元单环杂环；每个G3A任选地被1、2、3、或4个Rc基团取代；Rg是氢或苄基、或Rg是被1或2个‑ORj取代的C2‑C6烷基；Rh是苄基或Rh是被1或2个‑ORj取代的C2‑C6烷基；Rm是G3B或被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1‑C6烷基，该组由以下组成：‑ORj、‑S(O)2Rj、‑C(O)N(Rj)2、和G3B；Rn是氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、苄基、或‑(C2‑C6亚烷基)‑ORj；或Rm和Rn与它们所附接的氮原子一起形成4‑7元单环杂环，其中该4‑7元单环杂环任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Rc基团取代；G3B在每次出现时独立地是苯基、4‑7元单环杂环、或3‑10元环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Rc基团取代；Rc、Ru、Rv、Rw、和Rz在每次出现时各自独立地是C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、卤素、C1‑C6卤代烷基、‑CN、氧代、NO2、‑ORj、‑OC(O)Rk、‑OC(O)N(Rj)2、‑SRj、‑S(O)2Rj、‑S(O)2N(Rj)2、‑C(O)Rj、‑C(O)ORj、‑C(O)N(Rj)2、‑C(O)N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)2、‑N(Rj)C(O)Rk、‑N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)C(O)O(Rk)、‑N(Rj)C(O)N(Rj)2、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1‑C6烷基，该组由以下组成：‑CN、NO2、‑ORj、‑OC(O)Rk、‑OC(O)N(Rj)2、‑SRj、‑S(O)2Rj、‑S(O)2N(Rj)2、‑C(O)Rj、‑C(O)ORj、‑C(O)N(Rj)2、‑C(O)N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)2、‑N(Rj)C(O)Rk、‑N(Rj)S(O)2Rk、‑N(Rj)C(O)O(Rk)、和‑N(Rj)C(O)N(Rj)2；Rj在每次出现时独立地是氢、C1‑C6烷基、或C1‑C6卤代烷基；并且Rk在每次出现时独立地是C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基。