[发明专利]针对疼痛具有多模式活性的取代的酰胺衍生物

摘要

本发明涉及具有针对西格玛(σ)受体和p‑阿片受体二者的双重药理学活性的式(I)的取代的酰胺衍生物，涉及制备此类化合物的方法，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及它们在治疗中的用途，尤其用于治疗疼痛。

主权项

通式(I)的化合物，可选地呈立体异构体、优选对映异构体或非对映异构体中的一种的形式，呈外消旋体的形式，或呈立体异构体、优选对映异构体和/或非对映异构体的至少两种以任何混合比的混合物的形式，或呈它的对应盐的形式，或呈它的对应溶剂化物的形式：其中m是1或2；n是0、1或2；p是0、1或2；W是氮或碳；X是键、‑C(RxRx’)‑、C＝O、–C(O)O‑或–O‑；其中，Rx选自卤素、‑OR15、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基以及取代或未取代的C2‑6炔基；Rx’选自氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基以及取代或未取代的C2‑6炔基；R15选自氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基以及取代或未取代的C2‑6炔基；R1选自取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基；其中，R1中的所述环烷基、所述芳基或所述杂环基如果被取代，那么被选自下述的一个或多个取代基取代：卤素、‑R11、‑OR11、‑NO2、‑NR11R11”’、NR11C(O)R11’、‑NR11S(O)2R11’、‑S(O)2NR11R11’、‑NR11C(O)NR11’R11”、‑SR11、‑S(O)R11、S(O)2R11、–CN、卤代烷基、卤代烷氧基、‑C(O)OR11、‑C(O)NR11R11’、‑NR11S(O)2NR11’R11”以及C(CH3)2OR11；此外，R1中的环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，那么还可以被或＝O取代；其中，R1中的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自–OR11、卤素、‑CN、卤代烷基、卤代烷氧基、–SR11、‑S(O)R11、以及‑S(O)2R11中的一个或多个取代基取代；其中，R11、R11’和R11”独立地选自氢、未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基以及未取代的C2‑6炔基；并且其中，R11”’选自氢、未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基、未取代的C2‑6炔基以及–Boc；R2选自氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基；其中，R2中的所述环烷基、所述芳基或所述杂环基如果被取代，那么被选自下述中的一个或多个取代基取代：卤素、‑R12、‑OR12、‑NO2、‑NR12R12”’、NR12C(O)R12’、‑NR12S(O)2R12’、‑S(O)2NR12R12’、‑NR12C(O)NR12’R12”、‑SR12、‑S(O)R12、S(O)2R12、–CN、卤代烷基、卤代烷氧基、‑C(O)OR12、‑C(O)NR12R12’、‑NR12S(O)2NR12’R12”以及C(CH3)2OR12；此外，R2中的环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，那么还可以被或＝O取代；其中，R2中的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自‑OR12、卤素、‑CN、卤代烷基、卤代烷氧基、–SR12、‑S(O)R12、以及‑S(O)2R12中的一个或多个取代基取代；其中，R12、R12’和R12”独立地选自氢、未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基以及未取代的C2‑6炔基；并且其中，R12”’选自氢、未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基、未取代的C2‑6炔基以及–Boc；R3选自取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、–NR9R9’、以及–CH2OR9；其中，R9和R9’独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂环基；R4和R4’独立地选自取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基以及取代或未取代的C2‑6炔基，可替代地，R4和R4’可以与它们连接的碳原子一起形成式(A)的环(其中，“·”标示R4和R4’连接的碳原子)：其中q是0或1；r是0、1或2；Y是–CH2‑、‑N(Ry)‑、‑S‑或–O‑；R8和R8’独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基以及取代或未取代的C2‑6炔基；可替代地，R8和R8’连同它们连接的碳原子一起可以形成C3‑6环烷基；Ry选自氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基以及取代或未取代的C2‑6炔基；R5和R5’独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、‑CH2OR10以及–C(O)OR10；其中，R10选自氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基以及取代或未取代的C2‑6炔基；R6和R6’独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基以及取代或未取代的C2‑6炔基；R7和R7’独立地选自氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基以及取代或未取代的C2‑6炔基；并且其中选自以及其中，Rn选自未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基以及未取代的C2‑6炔基；除了R1或R2中限定的那些之外的烷基、烯基或炔基如果被取代，那么被选自–OR13、卤素、‑CN、卤代烷基、卤代烷氧基、–SR13、‑S(O)R13、以及‑S(O)2R13中的一个或多个取代基取代；其中，R13选自氢、未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基、以及未取代的C2‑6炔基；除了R1或R2中限定的那些之外的芳基、杂环基或环烷基如果被取代，那么被选自下述中的一个或多个取代基取代：卤素、‑R14、‑OR14、‑NO2、‑NR14R14”’、NR14C(O)R14’、‑NR14S(O)2R14’、‑S(O)2NR14R14’、‑NR14C(O)NR14’R14”、‑SR14、‑S(O)R14、S(O)2R14、–CN、卤代烷基、卤代烷氧基、‑C(O)OR14、‑C(O)NR14R14’、‑NR14S(O)2NR14’R14”以及C(CH3)2OR14；此外，除了R1或R2中限定的那些之外的环烷基或非芳香族杂环基如果被取代，那么还可以被或＝O取代；其中，R14、R14’和R14”独立地选自氢、未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基、未取代的C2‑6炔基、未取代的芳基、未取代的环烷基以及未取代的杂环基；并且其中，R14”’选自氢、未取代的C1‑6烷基、未取代的C2‑6烯基、未取代的C2‑6炔基以及–Boc；条件是：–[CR5R5’]m‑X‑(CR6R6’)n‑R2不是未取代的甲基；或R1既不是未取代的也不是下式的N‑烷基‑取代的化合物：