[发明专利]细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂

摘要

本发明提供式(I)、(II)或(III)的新的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和组合物。还提供涉及本发明化合物或组合物的方法和试剂盒，其用于在受试者中治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症(例如，白血病、急性成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、脑癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、肺癌、结肠直肠癌)、良性瘤、与血管发生相关的疾病、炎性疾病、自身炎性疾病和自身免疫性疾病)。使用本发明的化合物或组合物对患有增殖性疾病的受试者进行治疗可在受试者中抑制激酶，如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)(例如，CDK7、CDK12或CDK13)的异常活性，且因此诱导细胞凋亡和/或抑制转录。

主权项

式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中:R1为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、‑NRaRb、‑ORb、‑SRb、‑C(＝O)Rb、‑C(＝O)ORb、或‑C(＝O)NRaRb，其中Ra和Rb的每种情况独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或连接至氮时的氮保护基、或连接至氧时的氧保护基、或连接至硫时的硫保护基；或Ra和Rb一起形成任选取代的杂环或任选取代的杂芳环；R3为氢、卤素、或任选取代的C1‑C6烷基；R5为氢、任选取代的C1‑C6烷基、或氮保护基；L1为键、‑NRL1‑(CH2)t‑、‑O‑、或‑S‑；RL1为氢、任选取代的C1‑C6烷基、或氮保护基；t为0或1至5的整数，包括端点；环A为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；L2为键、任选取代的C1‑4亚烷基、‑C(＝O)‑、‑NRL2‑、‑C(＝O)NRL2‑、‑NRL2C(＝O)‑、‑O‑、或‑S‑，其中RL2为氢、任选取代的C1‑C6烷基、或氮保护基；环B不存在，或为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；且R2为式(i‑1)‑(i‑41)的任一个:其中:L3为键或任选取代的C1‑4烃链，任选地其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地被以下代替：‑C＝O‑、‑O‑、‑S‑、‑NRL3a‑、‑NRL3aC(＝O)‑、‑C(＝O)NRL3a‑、‑SC(＝O)‑、‑C(＝O)S‑、‑OC(＝O)‑、‑C(＝O)O‑、‑NRL3aC(＝S)‑、‑C(＝S)NRL3a‑、反‑CRL3b＝CRL3b‑、顺‑CRL3b＝CRL3b‑、‑C≡C‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)O‑、‑OS(＝O)‑、‑S(＝O)NRL3a‑、‑NRL3aS(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑S(＝O)2O‑、‑OS(＝O)2‑、‑S(＝O)2NRL3a‑、或‑NRL3aS(＝O)2‑，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基，且其中RL3b的每次出现独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；L4为键或任选取代的、支链或非支链的C1‑6烃链；RE1、RE2和RE3的每一个独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、‑CN、‑CH2OREE、‑CH2N(REE)2、‑CH2SREE、‑OREE、‑N(REE)2、‑Si(REE)3和‑SREE，其中REE的每次出现独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基，或两个REE基团一起形成任选取代的杂环；或RE1和RE3，或RE2和RE3，或RE1和RE2一起形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；RE4为离去基团；RE5为卤素；RE6为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、或氮保护基；Y的每种情况独立地为O、S或NRE7，其中RE7为氢、取代或未取代的C1‑6烷基或氮保护基；a为1或2；且z的每种情况独立地为0、1、2、3、4、5或6，只要化合价允许；且条件是所述化合物不为