[发明专利]炔基醇及其使用方法

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中Q、A1‑A8、R4和R5如本文所定义。式(I)化合物及其药物组合物可用于治疗其中观察到NF‑kB信号传导的不期望或过度激活的疾病和障碍。

主权项

式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或盐:其中：环A是单环或稠合双环；Q是N或C，其中当Q是N时，则A1和Q之间的键不是双键且Q和A4之间的键不是双键；A1是NR1、N、S、CR1或CHR1；A2是NR2、N、O、S、CR2或CHR2；A3是N或C；A4是N；且A1‑A4中的一个、两个或三个是N，其中:R1各自独立地选自H、卤素、NRaRb、NHC(O)NRaRb、NHS(O)2CH3、C1‑C3烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C3烷氧基和3‑11元杂环基，其中R1的烷基任选被F、OH、CN、SH、C1‑C3烷氧基或3‑11元杂环基取代；R1的环烷基任选被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R1的烷氧基任选被F、OH、CN或SH取代；和R1的杂环基任选被F、OH、CN、SH、CF3或C1‑C3烷基取代，R2各自独立地选自H、NRaRb、C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、C1‑C6烷氧基、苯基和3‑11元杂环基，其中R2任选被Rc取代；或R1和R2连同它们所连接的原子一起形成选自C3‑C7环烷基、苯基和3‑11元杂环基的环状基团，其中所述环状基团任选被Rd取代；R4选自H、C1‑C6烷基、CH2F和CH2OH；R5是3‑11元杂环基，任选被Re或–C(＝O)N(C1‑C6烷基)2取代；或R4和R5一起形成任选被Re取代的C3‑C11环烷基或任选被Re取代的3‑11元杂环基；A5‑A8之一是N且其余为CR6或者全部为CR6；R6在每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；Ra选自H和任选被C1‑C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代的C1‑C6烷基；Rb选自H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3‑11元杂环基，其中Rb可以任选被C1‑C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；Rc和Rd各自独立地选自卤素、‑(X1)0‑1‑CN、‑(X1)0‑1‑NO2、‑(X1)0‑1‑SF5、‑(X1)0‑1‑OH、‑(X1)0‑1‑NH2、‑(X1)0‑1‑N(H)(R1a)、‑(X1)0‑1‑N(R1b)(R1a)、‑(X1)0‑1‑CF3、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基硫基、氧代基、‑(X1)0‑1‑C1‑C6烷基、‑(X1)0‑1‑C3‑C10环烷基、‑O‑C3‑C10环烷基、‑(X1)0‑1‑3‑11元杂环基、‑(X1)0‑1‑C6‑C10芳基、‑C(＝O)(X1)1‑C3‑C10环烷基、‑C(＝O)(X1)1‑3‑11元杂环基、‑(X1)0‑1‑C(＝Y1)N(H)(R1a)、‑(X1)0‑1‑C(＝Y1)NH2、‑(X1)0‑1‑C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、‑(X1)0‑1‑C(＝Y1)OR1a、‑(X1)0‑1‑C(＝Y1)OH、‑(X1)0‑1‑N(H)C(＝Y1)(R1a)、‑(X1)0‑1‑N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、‑(X1)0‑1‑N(R1b)C(＝Y1)(H)、‑(X1)0‑1‑N(H)C(＝Y1)OR1a、‑(X1)0‑1‑N(R1b)C(＝Y1)OR1a、‑(X1)0‑1‑S(O)1‑2R1a、‑(X1)0‑1‑N(H)S(O)1‑2R1a、‑(X1)0‑1‑N(R1b)S(O)1‑2R1a、‑(X1)0‑1‑S(O)0‑1N(H)(R1a)、‑(X1)0‑1‑S(O)0‑1N(R1b)(R1a)、‑(X1)0‑1‑S(O)0‑1NH2、‑(X1)0‑1‑S(＝O)(＝NR1b)R1a、‑(X1)0‑1‑C(＝Y1)R1a、‑(X1)0‑1‑C(＝Y1)H、‑(X1)0‑1‑C(＝NOH)R1a、‑(X1)0‑1‑C(＝NOR1b)R1a、‑(X1)0‑1‑NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、‑(X1)0‑1‑NHC(＝Y1)NH2、‑(X1)0‑1‑NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、‑(X1)0‑1‑N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、‑(X1)0‑1‑N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、‑(X1)0‑1‑N(R1a)C(＝Y1)NH2、‑(X1)0‑1‑OC(＝Y1)R1a、‑(X1)0‑1‑OC(＝Y1)H、‑(X1)0‑1‑OC(＝Y1)OR1a、‑(X1)0‑1‑OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、‑(X1)‑SC(＝Y1)OR1a和‑(X1)‑SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1‑C6亚烷基、C1‑C6亚杂烷基、C2‑C6亚烯基、C2‑C6亚炔基、C1‑C6亚烷基氧基、C3‑C7亚环烷基、3‑11元亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6杂烷基、C3‑C7环烷基、(C3‑C7亚环烷基)C1‑C6烷基、3‑11元杂环基、(3‑11元亚杂环基)C1‑C6烷基、C6芳基和(C6‑C10亚芳基)C1‑C6烷基，或R1a和R1b当与相同氮原子连接时任选地组合形成包含0‑3个另外的选自N、O和S的杂原子的3‑11元杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1‑C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任意部分、包括R1a、R1b和R1c在每次出现时各自独立地进一步被0至4个Rf取代基取代，所述的Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NH(C1‑C6烷基)、氧代基、C1‑C6烷基、‑(C2‑C6亚炔基)‑(3‑11元杂环基，其中所述杂环基任选被Re取代)、C1‑C6羟基烷基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷基硫基、C3‑C7环烷基、3‑11元杂环基、‑C(＝O)N(H)(C1‑C6烷基)、‑C(＝O)N(C1‑C6烷基)2、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)OC1‑C6烷基、‑C(＝O)OH、‑N(H)C(＝O)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(＝O)(C1‑C6烷基)、‑N(H)C(＝O)OC1‑C6烷基、‑N(C1‑C6烷基)C(＝O)OC1‑C6(卤代)烷基、‑S(O)1‑2C1‑C6烷基、‑N(H)S(O)1‑2C1‑C6烷基、‑N(C1‑C6烷基)S(O)1‑2C1‑C6烷基、‑S(O)0‑1N(H)(C1‑C6烷基)、‑S(O)0‑1N(C1‑C6烷基)2、‑S(O)0‑1NH2、‑C(＝O)C1‑C6烷基、‑C(＝O)C3‑C7环烷基、‑C(＝NOH)C1‑C6烷基、‑C(＝NOC1‑C6烷基)C1‑C6烷基、‑NHC(＝O)N(H)(C1‑C6烷基)、‑NHC(＝O)N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(＝O)NH2、‑N(C1‑C6烷基)C(＝O)N(H)(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)C(＝O)NH2、‑OC(＝O)C1‑C6烷基、‑OC(＝O)OC1‑C6烷基、‑OP(＝O)(OC1‑C6烷基)2、‑SC(＝O)OC1‑C6烷基和‑SC(＝O)N(C1‑C6烷基)2，其中Rf的任意烷基部分任选被卤素取代；Re选自卤素、OH、C1‑C6烷基和氧代基；且Rg选自C1‑C6烷基和C3‑C6环烷基，其中Rg可以任选被C1‑C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；条件是，所述化合物不是选自化合物1x–199x的化合物。