[发明专利]一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法

摘要

本发明公开了一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法，包括以下步骤①菌种制备；②种子罐的准备及培养；③发酵罐的准备及培养；④过滤；⑤脱色、浓缩；⑥反应罐和管路的准备；⑦酶催化反应的准备；⑧酶催化反应；⑨结晶；⑩离心、真空干燥；⑪7‑ATCA的制备；⑫头孢孟多酯酸的制备；⑬头孢孟多酯钠的制备；⑭无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。本发明提供一种通过对于7‑ACA制备过程的改进，进而改进头孢孟多的产品质量的方法。

主权项

一种注射用头孢孟多酯钠粉针制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：①菌种制备：将保藏的冷冻管恢复至室温后涂斜面，培养一段时间后冷藏，使用时向斜面种子中倒入无菌水制成种子液；②种子罐的准备及培养：在配料罐1中将原料投料后由配料罐压入种子罐中，用蒸汽对种子罐进行高温灭菌，并将料液降温；步骤①中的种子液经过产孢发酵后得到的孢子液，孢子液接入一级种子罐中在一定通气量、温度和pH下培养一段时间；移种至二级种子罐，孢子液在二级种子罐中在一定通气量、温度和pH下培养一段时间；移种至三级种子罐，孢子液在三级种子罐中在一定通气量、温度和pH下培养一段时间，效价长至一定值时的发酵液1移种至发酵罐中备用；③发酵罐的准备及培养：在配料罐2中将原料投料后由配料罐压入种子罐中，用蒸汽进行高温灭菌，并用冷媒水将料液降温；将培养好的发酵液1移种至发酵罐，保持前期、中后期温度、通气量为保持一定范围，并根据体系中参数补加碳源、氮源并用氨水调节pH，当pH和残油量达到一定值时放罐，得到发酵液2；④过滤：将发酵液压入酸化罐，加入硫酸进行酸化，控制pH得到酸化的料液，将酸化后的料液用陶瓷膜过滤得到澄清的滤液和滤渣；⑤脱色、浓缩：将滤液用树脂对预处理脱色、吸附解析附和再次脱色得到脱色的料液，将脱色的料液采用纳滤浓缩，得到CPC料液备用，结晶得到头C钠盐；⑥反应罐和管路的准备：将反应罐和管路在使用前用氢氧化钠溶液浸泡，并用水洗涤，将酰化酶投入到转化罐中，纯水清洗后，吹干待用；⑦酶催化反应的准备：向配料罐中加入纯水，控温下加入头C钠盐，搅拌至完全溶解，调节pH至弱碱性，加纯水，得到反应液；⑧酶催化反应：将反应液在控温下搅拌，用氨水控制pH值，当反应液中浓度为1.0mg/ml，停止加入氨水，维持pH在10min保持不变，终止反应；⑨结晶：将步骤⑧中的料液打入至结晶罐中，搅拌下加入结晶助剂，加入盐酸调节pH至6.0时减慢加酸的速度，在一定时间内调节pH至pH5.2～5.8，停止加酸，搅拌，再次加入盐酸调节pH至3.0～4.2，控制温度0～5℃，停止搅拌，养晶一段时间，放料；⑩离心、真空干燥：将步骤⑨中的晶体中加入冷纯水并顶洗，再用冷丙酮顶洗后进行真空干燥，得到7‑ACA；7‑ATCA的制备：向乙腈、甲巯四氮唑、B3F‑乙腈中加入7‑ACA，搅拌溶解得到溶液，升温至35℃，反应一段时间后降温至5℃，将溶液转入装有预冷纯化水中，缓慢搅拌并调节pH至强酸性，在一定温度下养晶，过滤并干燥，得到7‑ATCA；头孢孟多酯酸的制备：将7‑ATCA加入到乙酸乙酯中，搅拌下加入N,O‑双三甲硅基乙酰胺，升温至35℃，反应一段时间至澄清，降温至‑10℃，向体系中滴加甲酰基扁桃酸酰氯，升温至0℃，反应60min，加入纯化水搅拌后静置；在有机相中脱水、脱色、过滤，将滤液进行浓缩，得到头孢孟多酯酸溶液；头孢孟多酯钠的制备：将异辛酸钠溶于丙酮和无水乙醇中，得到异辛酸钠溶液，将步骤中的头孢孟多酯酸溶液降温至10℃，并加入到加入异辛酸钠溶液中，搅拌升温至30℃，养晶一段时间，过滤、真空干燥，得到头孢孟多酯钠固体；无菌分装：无菌分装得到注射用头孢孟多酯钠粉针制剂。