[发明专利]一种由黄连混合生物碱制备2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱的方法

摘要

本发明提供一种由黄连混合生物碱制备2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱的方法，黄连混合生物碱是由具有共同异喹啉环结构成分的黄连碱、巴马汀，小檗碱和药根碱等四种主要成分所组成的。黄连混合生物碱经脱甲氧基或亚甲二氧基、还原、丁基化和氧化四步反应完成生物碱的转化，制得2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱。本发明通过化学修饰手段直接将具有异喹啉类结构的黄连混合生物碱转化为2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱，不用复杂的提纯和分离，与已有技术相比，所有步骤的反应温度更低，时间更短，大大节省了能源和成本。材料的配比更合理，操作方法简便，所以收率更高，四氢2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱的收率为62%。适合2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱的批量生产。

主权项

一种由黄连混合生物碱制备2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱的方法，其特征在于，步骤和条件如下：所述的黄连混合生物碱是具有相同的异喹啉结构，结构式Ⅰ如下：1）四羟基黄连生物碱的制备四羟基黄连生物碱的结构式Ⅱ如下：2）四氢四羟基黄连生物碱的制备四氢四羟基黄连生物碱的分子结构式Ⅲ如下：将步骤1）得到的四羟基黄连生物碱用无水乙醇加热溶解， 70℃回流，四羟基黄连生物碱在无水乙醇中的浓度为0.02‑0.04 g/mL,加入催化剂无水碳酸钾，催化剂与四羟基黄连生物碱的质量比为0.6‑0.8：1，然后，共三次每次间隔10 min分别加入等量的硼氢化钠，硼氢化钠总量与四羟基黄连生物碱的质量比为0.21‑0.60：1，于室温反应，反应时间为3‑4h后，冷却，抽滤，滤饼经无水乙醇进行重结晶，得四氢四羟基黄连生物碱；3）四氢2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱的制备：将步骤2)得到的四氢四羟基黄连生物碱用乙腈溶液进行溶解, 四氢四羟基黄连生物碱在乙腈中的浓度为0.02‑0.04 g/mL,向体系中以0.18毫升/分钟的速度滴加碘丁烷进行反应，碘丁烷与四氢四羟基碱的摩尔比为5‑8：1；反应温度为80℃，反应时间为4‑6h；然后将体系冷却至室温，抽滤，滤液进行减压浓缩，硅胶柱纯化得四氢2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱；4）2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱的制备：将步骤3)得到的四氢2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱用体积比为2:1的乙醇和乙酸的沸腾的混合溶液溶解，四氢2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱在混合溶液中的浓度为0.02‑0.04 g/mL,加入催化剂醋酸钠，催化剂醋酸钠与四氢2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱的质量比为1.6‑1.8：1，将体系加热到40℃，向体系中以0.18毫升/分钟的速度滴加有碘的乙醇溶液，碘在乙醇中的浓度为0.025‑0.05 g/mL，碘与四氢2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱的质量比为2.3‑3.8:1，室温搅拌8 h，过滤，滤饼经硅胶柱层析分离，条件为洗脱剂为甲醇：三氯甲烷的体积比为1∶10，得2,3,9,10‑四丁氧基原小檗碱。