[发明专利]一种芦曲泊帕的全新合成工艺

摘要

本发明涉及有机化学领域，特别是涉及一种芦曲泊帕的全新合成工艺。本发明是由2‑甲氧基‑1,3‑二乙酰基苯为原料，制得中间体3‑(2‑氨基噻唑基‑4‑基)‑2‑甲氧基苯乙酮(4)，再和(E)‑乙基3‑(2,6‑二氯‑4‑(氯甲酰基)苯基)‑2‑甲基丙烯酸酯(5)反应得到关键中间体(E)‑乙基3‑(4‑((4‑(3‑乙酰基‑2‑甲氧基苯基)噻唑基‑2‑基)氨基甲酰基)‑2,6‑二氯苯基)‑2‑甲基丙烯酸酯(6)，关键中间体通过催化还原、卤代反应、水解反应得到目标化合物芦曲泊帕。本发明的原料易得、反应条件温和、操作简便、催化剂具有良好的稳定性和活性、总收率高，便于芦曲泊帕大规模制备和生产。

主权项

一种芦曲泊帕的全新合成工艺，其特征在于一种芦曲泊帕的全新合成工艺如下：(a)2‑甲氧基‑1,3‑二乙酰基苯(2)经卤代反应得到3‑乙酰基‑2‑甲氧基‑α‑卤代苯乙酮(3),其反应式为：(b)3‑乙酰基‑2‑甲氧基‑α‑卤代苯乙酮(3)和硫脲经环合反应得到中3‑(2‑氨基噻唑基‑4‑基)‑2‑甲氧基苯乙酮(4),其反应式为：(c)3‑(2‑氨基噻唑基‑4‑基)‑2‑甲氧基苯乙酮(4)和(E)‑乙基3‑(2,6‑二氯‑4‑(氯甲酰基)苯基)‑2‑甲基丙烯酸酯(5)反应得到(E)‑乙基3‑(4‑((4‑(3‑乙酰基‑2‑甲氧基苯基)噻唑基‑2‑基)氨基甲酰基)‑2,6‑二氯苯基)‑2‑甲基丙烯酸酯(6),其反应式为：(d)(E)‑乙基3‑(4‑((4‑(3‑乙酰基‑2‑甲氧基苯基)噻唑基‑2‑基)氨基甲酰基)‑2,6‑二氯苯基)‑2‑甲基丙烯酸酯(6)，经手性催化剂以及还原剂催化还原得到(S,E)‑乙基3‑(2,6‑二氯‑4‑((4‑(3‑(1‑羟乙基)‑2‑甲氧基苯基)噻唑基‑2‑yl)氨基甲酰基)苯基)‑2‑甲基丙烯酸酯(7),其反应式为：(e)(S,E)‑乙基3‑(2,6‑二氯‑4‑((4‑(3‑(1‑羟乙基)‑2‑甲氧基苯基)噻唑基‑2‑基)氨基甲酰基)苯基)‑2‑甲基丙烯酸酯(7)和1‑卤代己烷(8)经取代反应，得到(S,E)‑乙基3‑(2,6‑二氯‑4‑((4‑(3‑(1‑(己 氧基)乙基)‑2‑甲氧基苯基)噻唑基‑2‑基)氨基甲酰基)苯基)‑2‑甲基丙烯酸酯(9)，其反应式为：(f)(S,E)‑乙基3‑(2,6‑二氯‑4‑((4‑(3‑(1‑(己氧基)乙基)‑2‑甲氧基苯基)噻唑基‑2‑基)氨基甲酰基)苯基)‑2‑甲基丙烯酸酯(9)经水解得到目标化合物芦曲泊帕(1)，其反应式为：