[发明专利]一种1,3,7,9-四甲基尿酸的全合成方法

摘要

本发明涉及一种1,3,7,9‑四甲基尿酸的全合成方法，包括以6‑氨基‑1,3‑二甲基尿嘧啶为原料，经过亚硝基化反应得到中间体6‑氨基‑1,3‑二甲基‑5‑亚硝基尿嘧啶；6‑氨基‑1,3‑二甲基‑5‑亚硝基尿嘧啶经还原反应得到中间体1,3‑二甲基‑5，6‑二氨基尿嘧啶；1,3‑二甲基‑5，6‑二氨基尿嘧啶进行环合反应生成中间体1,3‑二甲基尿酸；1,3‑二甲基尿酸和甲基化试剂进行反应得到产物。采用本发明方法来制备四甲基尿酸，可在工业应用上大量合成，不受原料对其的约束；转化率高，产率高，合成方便，后处理较简单，适合大规模生产，能够广泛的推广应用；无须在高压条件下进行，对设备要求低，同时减少了危险的发生率；利用重结晶放置制备目标产物，产物纯度高。

主权项

1.一种1,3,7,9-四甲基尿酸的全合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：亚硝基化反应：将原料6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶溶解于反应溶剂中，6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与反应溶剂的质量/体积为1:8～1:20；缓慢滴加亚硝基化试剂，其中，6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与亚硝基化试剂的质量比为3:1～3:5，滴加完毕后室温下搅拌，过夜，HPLC监控反应过程，反应完毕后，降温，过滤，真空干燥得到6-氨基-1,3-二甲基-5-亚硝基尿嘧啶；S2：还原反应：称取6-氨基-1,3-二甲基-5-亚硝基尿嘧啶溶解于反应溶剂中，6-氨基-1,3-二甲基-5-亚硝基尿嘧啶与反应溶剂的质量/体积比为1:3～1:8；按照6-氨基-1,3-二甲基-5-亚硝基尿嘧啶与还原剂的质量比为5:3～5:7加入还原剂，室温下充分反应12-20h，HPLC监控，反应完毕后，浓缩；向浓缩物中加入蒸馏水溶解，再加入有机溶剂萃取，重复多次萃取合并有机相；向上述有机相中加入饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，减压蒸馏除去有机相，得到1,3-二甲基-5，6-二氨基尿嘧啶。S3：环合反应：称取1,3-二甲基-5，6-二氨基尿嘧啶溶解于反应溶剂中，1,3-二甲基-5，6-二氨基尿嘧啶与反应溶剂的质量/体积为2:3～2:9；按照环合试剂与1,3-二甲基-5，6-二氨基尿嘧啶的质量比为2:1～1:2加入环合试剂，在温度为60℃的条件下反应10-20h；反应完毕后将温度降至室温，加入水充分溶解以后，加入有机溶剂萃取，重复多次萃取以后合并有机相；将上述有机相依次进行水洗，10％稀盐酸酸洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水盐洗后回收有机相，减压蒸馏后得1,3-二甲基尿酸粗产品；重结晶1,3-二甲基尿酸粗产品，得到白色固体即为1,3-二甲基尿酸。S4：甲基化反应：称取1,3-二甲基尿酸，并溶解于反应溶剂中，1,3-二甲基尿酸与反应溶剂的质量/体积为2:3～2:9；按照与1,3-二甲基尿酸的质量比为2:3～2:7加入甲基化试剂，在温度为140℃条件下反应10-20h，反应完毕后将温度降至室温；向上述反应物中加入水充分搅拌，加入乙酸乙酯萃取，重复多次萃取以后合并有机相；将上述有机相依次进行水洗，10％稀盐酸酸洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水盐洗后回收有机相，减压蒸馏后得1,3,7,9-四甲基尿酸粗产品；重结晶1,3,7,9-四甲基尿酸粗产品，得到白色固体即为1,3,7,9-四甲基尿酸；其中，步骤S1的反应温度为15℃～40℃；步骤S2的反应温度为15℃～30℃；步骤S1所述的亚硝基化试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯和亚硝酸丁酯中的一种或几种；步骤S2中所述的还原反应采用的还原剂为保险粉、铁粉、锌粉或是氢气；当选择氢气为还原剂时，催化剂为Pd/C或雷尼镍；步骤S3中所述的环合反应采用的环合试剂选自N,N-羰基二咪唑、光气、三光气、三乙胺、碳酸二甲酯以及碳酸二苯酯中的一种或几种；步骤S4中所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷以及溴甲烷中的一种或多种。