[发明专利]阿法替尼的制备方法

摘要

一种阿法替尼的制备方法，以6‑硝基‑7‑氟‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮为原料，与S‑3‑羟基四氢呋喃进行醚化反应；将得到的6‑硝基‑7‑[S‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮进行氯代反应；将得到的4‑氯‑6‑硝基‑7‑[S‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉进行缩合反应；将得到的4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑硝基‑7‑[S‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉进行硝基还原反应；由E‑4‑二甲基胺基巴豆酸进行酰氯化反应，将E‑4‑二甲基胺基巴豆酰氯和4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑氨基‑7‑[S‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉进行酰胺化反应，得到成品。

主权项

一种阿法替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A)醚化反应，以6‑硝基‑7‑氟‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮为原料，与(S)‑3‑羟基四氢呋喃在溶剂和碱试剂的反应体系中进行醚化反应，得到6‑硝基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮；B)氯代反应，将由步骤A)得到的6‑硝基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮在溶剂和氯代试剂的反应体系中进行氯代反应，得到4‑氯‑6‑硝基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉；C)缩合反应，由步骤B)得到的4‑氯‑6‑硝基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉与3‑氯‑4‑氟苯胺在溶剂和缚酸剂碱的反应体系中进行缩合反应，得到4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑硝基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉；D)硝基还原反应，由步骤C)得到的4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑硝基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉在溶剂、还原试剂和催化剂的反应体系中进行硝基还原反应，得4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑氨基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉；E)酰胺化反应，先由(E)‑4‑二甲基胺基巴豆酸在酰氯化反应用的溶剂中与酰氯化试剂进行酰氯化反应，得到(E)‑4‑二甲基胺基巴豆酰氯，再将(E)‑4‑二甲基胺基巴豆酰氯和由步骤D)得到的4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑氨基‑7‑[(S)‑(四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉在缩合反应用的溶剂和缚酸剂碱的反应体系中进行酰胺化反应，得到阿法替尼（I）。