[发明专利]乙酰氨基阿维菌素的合成方法

摘要

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法；本发明包括5位羟基保护、4"羟基氧化、胺化还原、脱保护、乙酰化、提取精制等六个步骤，其中步骤一和步骤二、步骤三和步骤四采取连续操作，步骤二、步骤四采取简单旋除溶剂操作，简化试验操作的同时，也大大缩短了整体反应时间，再者，本发明对乙酰氨基阿维菌素的提取精制工艺进行优化，大大降低了产品中溶剂残留量和杂质含量，提高产品纯度。

主权项

一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于，其合成步骤为：5位羟基保护→4"羟基氧化→胺化还原→脱保护→乙酰化→提取精制；具体操作如下：步骤一 5位羟基保护a₁ 将阿维菌素B1溶于二氯甲烷中，得到料液，将料液降温至‑20℃，保持料液温度‑20～‑15℃条件下，滴加保护剂氯甲酸烯丙酯以及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应；步骤二 4"位羟基氧化a₂ 当步骤一反应达到终点后，向反应液中加入二甲基亚砜、四甲基乙二胺，降温至‑20℃后，滴加二氯化磷酸苯酯，保持‑15℃下继续反应，生成氧化产物4"‑氧‑5‑O‑烯丙氧甲酰基阿维菌素B1；b₂ 终止反应，用二氯甲烷萃取，用弱碱性物质调节二氯甲烷萃取相pH值到7‑8，真空脱溶，得到4"‑氧‑5‑O‑烯丙氧甲酰基阿维菌素B1；步骤三 胺化还原a₃ 将步骤二中所得4"‑氧‑5‑O‑烯丙氧甲酰基阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，加入三氟乙酸锌催化剂、胺化剂，升温至50～105℃，反应3‑5.5小时；b₃ 反应毕，将步骤a₃中物料降温至‑10～‑15℃，加入甲醇和还原剂NaBH₄进行反应；步骤四 脱保护步骤三胺化还原达到反应终点后，向步骤三所得反应液中加入无水甲醇，降温到‑5℃，加入催化剂四（三苯基磷）钯和还原剂NaBH4进行反应，至5,7‑0‑二甲酸烯丙酯基‑4"‑氨基‑阿维菌素B1≤2wt%；a₄ 当5,7‑O‑二甲酸烯丙酯基‑4"‑氨基‑阿维菌素B1的5位保护基脱除完成后，在0～‑5℃用弱酸调节反应液pH值到5～6，然后用10wt%氢氧化钠溶液调节反应液pH为7.5，陈化5小时；b₄ 过滤a₄所得反应液，用乙酸异丙酯萃取中所得滤液两次，合并乙酸异丙酯萃取相，脱溶，回收乙酸异丙酯，得到固体氨基阿维菌素B1；步骤五 乙酰化将步骤四所得氨基阿维菌素B1溶解于乙酸异丙酯，冷却至0～‑2℃后，滴加20wt%醋酸酐乙酸异丙酯溶液，保持低温0～5℃反应，反应得到乙酰氨基阿维菌素B1；步骤六 提取精制a₆ 碱化提取将步骤五中所得反应液冷却至‑5℃，保持液温0～‑5℃，徐徐加入预配制的饱和碳酸氢钠水溶液，加至水相pH=8；b₆ 脱溶干燥‑0.075‑0.08MPa，蒸发温度50℃条件下，异丙酯与水共沸脱除大部分溶剂，至固体产品全部析出，加入乙腈将所得固体热溶解，得到产品的乙腈溶液；c₆ 重结晶向b₆所得产品的乙腈溶液中加入2%活性炭，搅拌、过滤，将滤液加入结晶容器，结晶条件：结晶转速30rpm，逐渐降温至35℃,6‑8小时后，35℃下陈华约2‑3小时；用冷盐水冷却液温至2℃，真空抽滤得到产品滤饼，分别用预冷的乙腈（0～‑5℃）、正己烷、石油醚等洗涤滤饼，抽干、30℃真空烘干，得到产品。