[发明专利]用作治疗剂的螺-羟吲哚化合物的不对称合成

摘要

本发明涉及某些螺‑羟吲哚衍生物的不对称合成，所述螺‑羟吲哚衍生物可用于治疗和/或预防诸如疼痛的钠通道介导的疾病或疾病状况。

主权项

制备式(I)的化合物或其药物可接受的盐的方法：所述式(I)的化合物为分离的(S)‑对映异构体，或具有大于80％的对映异构体过量的(S)‑对映异构体的对映异构体的非外消旋混合物；P和r各自独立地为1、2、3或4；R¹为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂环基、‑R⁸‑C(O)R⁵、‑R⁸‑C(O)OR⁵、‑R⁸‑C(O)N(R⁴)R⁵、‑S(O)₂‑R⁵、‑R⁹‑S(O)_m‑R⁵(其中m为0、1或2)、‑R⁸‑OR⁵、‑R⁸‑CN、‑R⁹‑P(O)(OR⁵)₂或‑R⁹‑O‑R⁹‑OR⁵；或者R¹为被‑C(O)N(R⁶)R⁷取代的芳烷基，其中：R⁶为氢、烷基、芳基或芳烷基；且R⁷为氢、烷基、卤代烷基、‑R⁹‑CN、‑R⁹‑OR⁵、‑R⁹‑N(R⁴)R⁵、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者R⁶和R⁷与它们连接的氮一起形成N‑杂环基或N‑杂芳基；且其中R⁶和R⁷的各个芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可任选被一个或多个选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、‑R⁸‑CN、‑R⁸‑OR⁵、杂环基和杂芳基的取代基取代；或者R¹为任选被一个或多个选自‑R⁸‑OR⁵、‑C(O)OR⁵、卤素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基的取代基取代的芳烷基；或者R¹为‑R⁹‑N(R¹⁰)R¹¹、‑R⁹‑N(R¹²)C(O)R¹¹或‑R⁹‑N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹，其中：各个R¹⁰为氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；各个R¹¹为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、‑R⁹‑OC(O)R⁵、‑R⁹‑C(O)OR⁵、‑R⁹‑C(O)N(R⁴)R⁵、‑R⁹‑C(O)R⁵、‑R⁹‑N(R⁴)R⁵、‑R⁹‑OR⁵,或‑R⁹‑CN；且R¹²为氢、烷基、芳基、芳烷基或‑C(O)R⁵；且其中R¹⁰和R¹¹的各个芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可任选被一个或多个选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、‑R⁸‑CN、‑R⁸‑OR⁵、‑R⁸‑C(O)R⁵、杂环基和杂芳基的取代基取代；或者R¹为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中所述杂环基烷基或杂芳基烷基任选被一个或多个选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、‑R⁸‑OR⁵、‑R⁸‑C(O)OR⁵、‑R⁸‑N(R⁴)R⁵、‑R⁸‑C(O)N(R⁴)R⁵、‑R⁸‑N(R⁵)C(O)R⁴、‑R⁸‑S(O)_mR⁴(其中m为0、1或2)、‑R⁸‑CN或‑R⁸‑NO₂的取代基取代；各个R²独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、‑R⁸‑CN、‑R⁸‑NO₂、‑R⁸‑OR⁵、‑R⁸‑N(R⁴)R⁵、‑N＝C(R⁴)R⁵、‑S(O)_mR⁴、‑OS(O)₂CF₃、‑R⁸‑C(O)R⁴、‑C(S)R⁴、‑C(R⁴)₂C(O)R⁵、‑R⁸‑C(O)OR⁴、‑C(S)OR⁴、‑R⁸‑C(O)N(R⁴)R⁵、‑C(S)N(R⁴)R⁵、‑N(R⁵)C(O)R⁴、‑N(R⁵)C(S)R⁴、‑N(R⁵)C(O)OR⁴、‑N(R⁵)C(S)OR⁴、‑N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、‑N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、‑N(R⁵)S(O)_nR⁴、‑N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵、‑R⁸‑S(O)_nN(R⁴)R⁵、‑N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵和‑N(R⁵)C(＝N‑CN)N(R⁴)R⁵，其中各个m独立地为0、1或2且各个n独立地为1或2；且其中R²的各个环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基可任选被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、‑R⁸‑CN、‑R⁸‑NO₂、‑R⁸‑OR⁵、‑R⁸‑N(R⁴)R⁵、‑S(O)_mR⁴、‑R⁸‑S(O)_nN(R⁴)R⁵、‑R⁸‑C(O)R⁴、‑R⁸‑C(O)OR⁴、‑R⁸‑C(O)N(R⁴)R⁵、‑N(R⁵)C(O)R⁴和‑N(R⁵)S(O)_nR⁴的取代基取代，其中各个m独立地为0、1或2且各个n独立地为1或2；或者任何两个相邻的R²与它们直接连接的相邻碳环原子一起可形成选自环烷基、芳基、杂环基和杂芳基的稠环，并且如果存在，其他R²如上所定义；各个R³独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、‑R⁸‑CN、‑R⁸‑NO₂、‑R⁸‑OR⁵、‑R⁸‑N(R⁴)R⁵、‑N＝C(R⁴)R⁵、‑S(O)_mR⁴、‑OS(O)₂CF₃、‑R⁸‑C(O)R⁴、‑C(S)R⁴、‑C(R⁴)₂C(O)R⁵、‑R⁸‑C(O)OR⁴、‑C(S)OR⁴、‑R⁸‑C(O)N(R⁴)R⁵、‑C(S)N(R⁴)R⁵、‑N(R⁵)C(O)R⁴、‑N(R⁵)C(S)R⁴、‑N(R⁵)C(O)OR⁴、‑N(R⁵)C(S)OR⁴、‑N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵、‑N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵、‑N(R⁵)S(O)_nR⁴、‑N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵、‑R⁸‑S(O)_nN(R⁴)R⁵、‑N(R⁵)C(＝NR⁵)N(R⁴)R⁵和‑N(R⁵)C(N＝C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵，其中各个m独立地为0、1或2且各个n独立地为1或2；或者任何两个相邻的R³与它们直接连接的相邻碳环原子一起可形成选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基的稠环，并且如果存在，其他R³如上所定义；各个R⁴和R⁵独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；或者当R⁴和R⁵各自与所述相同氮原子连接时，则R⁴和R⁵与它们连接氮原子一起可形成N‑杂环基或N‑杂芳基；各个R⁸为键或直链或支链亚烷基链、直链或支链亚烯基链或者直链或支链亚炔基链；且各个R⁹为直链或支链亚烷基链、直链或支链亚烯基链或者直链或支链亚炔基链；其中所述方法包括在适合的N‑烷基化条件下使用式(2)的化合物或其药物可接受的盐处理式(22)的化合物或其药物可接受的盐以提供上述式(I)的化合物：所述式(22)的化合物为分离的(S)‑对映异构体或具有大于80％的对映异构体过量的(S)‑对映异构体的对映异构体的非外消旋混合物；其中p、r、R²和R³各自如上述针对式(I)的化合物所描述的；X‑R¹(2)其中X为卤素且R¹为上述针对式(I)的化合物所描述的。