[发明专利]具有抗真菌活性的5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种具有抗真菌活性的5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明的技术方案要点为以已商业化的邻硝基苯磺酰氯为原料，经取代、环化、还原、酯化、水解、取代、脱保护等反应得到具有抗真菌活性的目标产物5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物。本发明制备工艺简单，易于控制，目标产物收率高且重复性好，制得的五种新型5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物均对烟草白粉病原菌相对抑制百分率均达到50%以上。

主权项

具有抗真菌活性的5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：步骤a、氨基保护：以邻硝基苯磺酰氯保护甘氨酸乙酯的氨基得到化合物2‑硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯，具体过程为：在反应容器中将邻硝基苯磺酰氯加入到二氯甲烷中，再滴加甘氨酸乙酯和三乙胺的混合溶液，滴加完毕后加热回流反应，TLC监控原料反应完后，冷却至室温，经后处理得到2‑硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯；步骤b、亲核取代：4‑氯丁酸乙酯作为亲核试剂与化合物2‑硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯发生取代反应得到化合物N‑丁酸乙酯基‑N‑乙酸乙酯基‑2‑硝基苯磺酰胺，具体过程为：将2‑硝基苯磺酰基甘氨酸乙酯加入四氢呋喃中，再加入4‑氯丁酸乙酯和无水碳酸钾，室温反应，TLC监控原料反应完全，经后处理得到N‑丁酸乙酯基‑N‑乙酸乙酯基‑2‑硝基苯磺酰胺；步骤c、环化反应：化合物N‑丁酸乙酯基‑N‑乙酸乙酯基‑2‑硝基苯磺酰胺和氢化钠在二氧六环中反应生成化合物1‑(2‑硝基苯磺酰基)‑3‑羰基‑4‑哌啶甲酸乙酯，化合物1‑(2‑硝基苯磺酰基)‑3‑羰基‑4‑哌啶甲酸乙酯在甲脒盐酸盐和二氧六环的混合溶液中，在钠的催化作用下反应生成化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑羰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶；步骤d、还原卤代反应：化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑羰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶依次经过还原、卤代反应得到化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑氯‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶，其中选用的还原剂和卤代试剂均为二氯亚砜；步骤e、酯化反应：有机金属钯化合物PdCl2(PPh3)2解离成脱氯的配体与化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑氯‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶发生加成反应，然后再与CO发生羰基化反应，最后受到乙醇的亲核进攻发生酯化反应得到化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑甲酸乙酯基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶；步骤f、水解反应：化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑甲酸乙酯基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶在碱性环境下微波作用发生水解得到化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑羧基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶；步骤g、取代反应：化合物7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑羧基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶先与ClOCCOCl反应生成酰氯化合物，酰氯化合物再与哌啶、吡啶‑3‑甲胺、二甲胺或甲胺反应得到7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑取代甲酰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物；步骤h、脱保护：在弱碱性环境下，用巯基苯脱除7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑取代甲酰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物的保护基团得到目标产物4‑取代甲酰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物，具体过程为：在反应容器中加入7‑(2‑硝基苯磺酰基)‑4‑取代甲酰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物、巯基苯、碳酸钾和N,N‑二甲基甲酰胺，在室温下反应，TLC监控原料反应完全，经后处理得到4‑取代甲酰基‑5,6,7,8‑四氢吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物。