[发明专利]一种利格列汀的合成方法

摘要

本发明公开了一种利格列汀的合成方法，包括以下步骤：(1)8‑溴‑3‑甲基黄嘌呤(a)与1‑溴‑2‑丁炔(b)反应，得到3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑l‑基)‑8‑溴‑黄嘌呤(c)；(2)3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑l‑基)‑8‑溴‑黄嘌呤(c)与2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉(d)反应，得到1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴黄嘌呤(e)；(3)将1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴黄嘌呤(e)、(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应，得到叔丁氧羰基‑利格列汀(g)；(4)在叔丁氧羰基‑利格列汀(g)在甲醇水溶液中脱除Boc保护基，得到利格列汀。本发明的合成方法环保无污染、产率高、无杂质。

主权项

1.一种利格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应，得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)；其中，在8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)的过程中使用丙酮作为溶剂，在步骤(1)中，所述8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)的过程为：向反应器内加入8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)，N,N-二异丙基乙胺，1-溴-2-丁炔(b)和丙酮，搅拌，在50～56℃下加热回流反应4～6h，反应液结束后，冷却降温至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)；(2)3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)；(3)将1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)；反应温度为80～85℃，反应时间为24～48h，1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1:(1.2～1.6):(3～7)，1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)与乙腈的比例为100:(400～1000)g/mL；(4)在叔丁氧羰基-利格列汀(g)在甲醇水溶液中脱除Boc保护基，得到利格列汀，具体步骤为：将叔丁氧羰基-利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后开始搅拌，在惰性气氛和加热回流的状态下进行反应，反应时间为3～12h。