[发明专利]一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法。该方法以化合物II和化合物III为初始原料，经铃木反应生成中间体化合物IV；然后与1,1’‑硫代羰基二咪唑发生亲核取代生成关键中间体化合物V；化合物V成环生成中间体化合物VI，再与氯乙酸甲酯发生亲核取代反应生成中间体化合物VII，中间体化合物VII经溴化反应生成中间体化合物VIII，再经水解反应生成目标产物2‑((5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基)硫基)乙酸(I)。本发明制备方法反应选择性高，操作简单，避免了使用有毒试剂及苛刻的反应条件，相比于原来的合成方法缩短了反应时间，减小了能耗，提高了反应产率。

主权项

1.一种式I化合物的制备方法，包括步骤：(1)将起始原料化合物II和化合物III溶解在溶剂中，在碱磷酸钾以及催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生铃木反应生成中间体化合物IV；其中，化合物II：化合物III：磷酸钾：四(三苯基膦)钯四者的摩尔比为1.0:1.3:3.5:0.1，所述的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲苯：水的体积比为25:1的甲苯水溶液，反应温度为100℃；(2)中间体化合物IV和1,1’-硫代羰基二咪唑于非质子性溶剂中发生中间体化合物IV的亲核取代反应生成中间体化合物V；其中，化合物IV：1,1’-硫代羰基二咪唑的摩尔比为1.0:1.5，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或者二氯乙烷，反应温度为25℃；(3)中间体化合物V与氨基胍盐酸盐加入到非质子性溶剂中，发生成环反应得到中间体化合物VI；化合物V：氨基胍盐酸盐：N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1.0:2.0:3.0，其中，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜，反应温度50℃；(4)中间体化合物VI与氯乙酸甲酯溶解到非质子性溶剂中，在碱碳酸钾的作用下发生中间体化合物VI的亲核取代反应生成中间体化合物VII；其中化合物VI：氯乙酸甲酯：碳酸钾的摩尔比为1.0:1.0:1.0-1.5，反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，反应温度为25℃；(5)将中间体化合物VII与亚硝酸钠、二氯乙酸、苄基三乙基溴化胺加入到反应介质中进行中间体化合物的溴化得到中间体化合物VIII；其中化合物VII与亚硝酸钠、二氯乙酸、苄基三乙基溴化胺的摩尔比为1.0:20.0:1.0:2.0-5.0，反应介质为非质子性溶剂，反应温度为25℃；(6)将中间体化合物VIII溶于反应介质中，加入氢氧化锂水溶液进行中间体化合物的水解得到最终产物Lesinuard(I)；其中化合物VIII与氢氧化锂的摩尔比为1.0:1.5，反应介质为与水互溶性溶剂，反应温度为0℃；