[发明专利]作为β-分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪-2-胺化合物和使用方法

摘要

本发明提供一类新型化合物，其可用于调节β‑分泌酶(BACE)活性。所述化合物具有通式(I)：其中式(I)的变量A4、A5、A6、A8，以及Ra、Rb、R1、R2、R3和R7中的每一者在本文中独立地加以定义。本发明还提供包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和所述组合物用于治疗由BACE生物活性导致的与A‑β斑块形成和沉积有关的病症和/或病状的用途。此类BACE介导的病症包括例如阿尔茨海默氏病、认知缺陷、认知障碍、精神分裂症和其它中枢神经系统病状。本发明进一步提供式(II)和式(III)的化合物以及其子式实施方案、用于制备本发明化合物的中间体和方法。

主权项

一种式I化合物，或其立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐，其中A4为CR4或N；A5为CR5或N；A6为CR6或N；A8为CR8或N，其限制条件为A4、A5、A6和A8中不超过两者为N；Ra和Rb各自独立地为H、F、Cl、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、CN、‑CH2OC1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑S(O)oC1‑6烷基、‑NHC1‑6烷基或‑C(O)C1‑6烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基，以及‑CH2OC1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑S(O)oC1‑6烷基、‑NHC1‑6烷基和‑C(O)C1‑6烷基的C1‑6烷基部分各自任选地被1‑4个取代基F、氧代或OH取代；R1与Ra或Rb可任选地接合而形成包括一个S杂原子的5元饱和环；R1为H、F、Cl、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、CN、‑CH2OC1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑S(O)oC1‑6烷基、‑NHC1‑6烷基、‑C1‑6烷基NH2、‑C1‑6烷基NHC1‑6烷基、‑C1‑6烷基NHC(O)OC1‑6烷基、‑C1‑6烷基NHC(O)NHC1‑6烷基、‑C1‑6烷基NHC(O)C1‑6烷基、‑C(O)NH2、‑CH＝CHC(O)NH2、‑CH＝CHC(O)NHC1‑6烷基、‑CH＝CHC(O)N(C1‑6烷基)2、‑CH＝CHC(O)NHC1‑6烷基‑OC1‑6烷基、‑CH＝CHC(O)‑杂环基、‑CH＝C(CH3)C(O)‑杂环基、‑CH＝CHC(O)2H、‑CH＝CHC(O)OC1‑6烷基、‑CH＝CHCH2OH、C1‑6烷基‑C(O)NHC1‑6烷基、C1‑6烷基‑C(O)N(C1‑6烷基)2、‑C(O)C1‑6烷基、‑C(O)C1‑6烯基、‑C(O)OH、‑C(O)OC1‑C6烷基、‑C(O)NHC1‑6烷基、‑C(O)N(C1‑6烷基)2、‑C(O)NHC3‑6环烷基、‑C(O)NHOC1‑6烷基、‑C(O)N(C1‑6烷基)OC1‑6烷基、‑C(O)‑杂环基、‑CH2‑杂芳基或杂芳基，其中所述‑CH＝CHC(O)‑杂环基、‑CH＝C(CH3)C(O)‑杂环基和‑C(O)‑杂环基的杂环基为完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环，如果所述环为3元环，则其包括1个选自N、O或S的杂原子，如果所述环为4或5元环，则其包括1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且如果所述环为6或7元环，则其包括1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述‑CH2‑杂芳基和杂芳基中的杂芳基为包括1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5或6元环，其中C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、‑CH2OC1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑S(O)oC1‑6烷基、‑NHC1‑6烷基、C(O)C1‑6烷基、‑C(O)C1‑6烯基、‑C(O)NHC1‑6烷基、‑C(O)N(C1‑6烷基)2、‑C(O)NHC3‑6环烷基、‑CH＝CHC(O)NHC1‑6烷基以及C1‑6烷基‑C(O)NHC1‑6烷基的C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基和C3‑6环烷基部分各自任选地被1‑4个取代基F、CN、甲基、氧代或OH取代，并且另外其中所述‑CH＝CHC(O)‑杂环基、‑CH＝C(CH3)C(O)‑杂环基和‑C(O)杂环基中的杂环基各自任选地被1‑4个独立地选自F、甲基、OH或OCH3的取代基取代，并且另外其中所述‑CH2‑杂芳基和杂芳基中的杂芳基各自任选地被1‑3个独立地选自卤基、甲基或OH的取代基取代；R2为H、F、Cl、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、CN、‑CH2OC1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑S(O)oC1‑6烷基、‑NHC1‑6烷基、‑C(O)NH2、‑CH＝CHC(O)NHC1‑6烷基、‑CH＝CHC(O)2H、‑CH＝CHCH2OH、C1‑6烷基‑C(O)NHC1‑6烷基、‑C(O)C1‑6烷基或‑C(O)C1‑6烯基，其中所述C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基，以及‑CH2OC1‑6烷基、‑OC1‑6烷基、‑S(O)oC1‑6烷基、‑NHC1‑6烷基、C(O)C1‑6烷基、‑C(O)C1‑6烯基、‑CH＝CHC(O)NHC1‑6烷基以及C1‑6烷基‑C(O)NHC1‑6烷基的C1‑6烷基部分各自任选地被1‑4个取代基F、CN、氧代或OH取代；R3为C1‑4烷基、CH2OC1‑4烷基、CH2OH、C1‑4卤代烷基或环丙基，其中所述C1‑4烷基、CH2OC1‑4烷基、C1‑4卤代烷基以及环丙基各自任选地被1‑4个F原子取代；R4、R3、R6和R8各自独立地为H、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、C1‑4烷基、CN、OH、OC1‑4烷基、S(O)oC1‑4烷基、NHC1‑4烷基、C(O)C1‑4烷基、C(O)OC1‑4烷基或CH2OH；R7为‑NH‑R9或‑NH‑C(＝O)‑R9；R9为由碳原子形成的完全或部分不饱和的3、4、5、6或7元单环或8、9或10元双环，所述环如果为单环则任选地包括1‑4个杂原子，或如果为双环则任选地包括1‑5个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其中所述环任选地独立地被1‑5个取代基R10取代；各R10独立地为H、卤基、卤代烷基、CN、OH、NO2、NH2、SF5、乙酰基、‑C(O)NHC1‑6烷基、‑OCH2C(O)NHC1‑6烷基、‑OCH2C(O)N(C1‑6烷基)2、‑OCH2CH2‑吡咯烷酮基、氧代、环丙基甲氧基、2‑丙炔基氧基、2‑丁炔基氧基、3‑丁炔基氧基、3‑戊炔基氧基、2‑戊氧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基氨基‑、C1‑6二烷基氨基‑、C1‑6烷氧基、‑OC2‑C6烯基、C1‑6硫代烷氧基、‑OCH2C3‑6环烷基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯基、吡咯烷基、四氢吡咯基、哌嗪基、氧杂环丁烷‑3‑基、咪唑并吡啶基、间二氧杂环戊烯基、‑O‑杂环基或‑OCH2‑杂芳基，其中所述‑O‑杂环基的杂环基为3、4、5、6或7元单环饱和环，如果所述杂环基环为3元环，则其包括1个选自N、O或S的杂原子，如果所述杂环基环为4或5元环，则其包括1或2个独立地选自N、O或S的杂原子，并且如果所述杂环基环为6或7元环，则其包括1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述‑OCH2‑杂芳基的杂芳基为包括1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子的5或6元环，并且另外其中所述环丙基甲氧基、2‑丙炔基氧基、2‑丁炔基氧基、2‑戊氧基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基氨基‑、C1‑6二烷基氨基‑、C1‑6烷氧基、C1‑6硫代烷氧基、‑OCH2C3‑6环烷基、吗啉基、吡唑基、异噁唑基、二氢吡喃基、吡咯烷基、氧杂环丁烷‑3‑基、间二氧杂环戊烯基或‑OCH2‑杂芳基各自任选地独立地被1‑5个以下取代基取代：F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、OH、氧代、CF3、CHF2、CH2F、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、CH2CF3、CH2CHF2、丙基、丙氧基、异丙基、异丙氧基、环丙基、丁基、丁氧基、环丁基、异丁氧基、叔丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、C1‑3烷基氨基‑、C1‑3二烷基氨基、C1‑3硫代烷氧基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、氧杂环丁烷‑2‑基或氧杂环丁烷‑3基；以及下标o选自0、1或2。