[发明专利]作为ROCK抑制剂的螺环庚烷

摘要

本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所有变量如本申请所定义。这些化合物为选择性ROCK抑制剂。本申请亦涉及包含这些化合物的药物组合物及使用其治疗心血管、平滑肌、肿瘤学、神经病理学、自身免疫性、纤维化和/或炎性病症的方法。

主权项

式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐：其中环A为5至9元二环螺碳环；环B选自C5‑6碳环及5至6元杂环；‑‑‑‑‑为任选的键；M不存在或选自N及CR10；L选自‑(CR4R4)0‑1‑、‑(CR4R4)0‑1C(O)‑、‑OC(O)‑、‑NR6C(O)‑及‑NR6‑；R1选自NR5R5、OR5、‑(CR4R4)nC3‑10碳环及‑(CR4R4)n‑包含碳原子及1‑4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至15元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1‑4个R7取代；R2在每次出现时独立选自卤素、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基硫基、C1‑4卤代烷基、‑OH、‑CH2OH、‑OCH2F、‑OCHF2、‑OCF3、CN、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CO2H、‑CH2CO2H、‑CO2(C1‑4烷基)、‑CO(C1‑4烷基)、‑CH2NH2、‑CONH2、‑CONH(C1‑4烷基)、‑CON(C1‑4烷基)2、‑OCH2CO2H、‑NHCO(C1‑4烷基)、‑NHCO2(C1‑4烷基)、‑NHSO2(C1‑4烷基)、‑SO2NH2、‑C(＝NH)NH2、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环及杂环经0‑4个R9取代；R3在每次出现时独立选自卤素、C1‑6烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基硫基、C1‑4卤代烷基、‑CH2OH、‑OCH2F、‑OCHF2、‑OCF3、CN、‑NH2、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、‑CO2H、‑CH2CO2H、‑CO2(C1‑4烷基)、‑CO(C1‑4烷基)、‑CH2NH2、‑CONH2、‑CONH(C1‑4烷基)、‑CON(C1‑4烷基)2、‑OCH2CO2H、‑NHCO(C1‑4烷基)、‑NHCO2(C1‑4烷基)、‑NHSO2(C1‑4烷基)、‑SO2NH2、‑C(＝NH)NH2、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、烷基硫基、卤代烷基、碳环及杂环经0‑4个R9取代；R4在每次出现时独立选自H、OH、NH2、CH2NH2、C1‑4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、‑NH(C1‑4烷基)、‑N(C1‑4烷基)2、C1‑4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1‑4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1‑4烷基)、C1‑4烷基、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环及杂环经0‑4个R9取代；R5在每次出现时独立选自H、C1‑4烷基、‑(CR6R6)n‑C3‑10碳环及‑(CR6R6)n‑包含碳原子及1‑4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经1‑4个R7取代；可选择地，R5及R5与和它们连接的氮原子一起形成经1‑4个R7取代的4至15元杂环；R6在每次出现时独立选自H、C1‑4烷基、CH2NH2、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1‑4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1‑4烷基)、碳环及杂环，其中所述烷基、烷氧基、卤代烷基、碳环及杂环经0‑4个R9取代；可选择地，R1及R6与和它们连接的氮原子一起形成包含碳原子及1‑4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子且经1‑4个R7取代的杂环；R7在每次出现时独立选自H、＝O、NO2、卤素、C1‑7烷基、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、‑(CH2)n‑CO2H、‑(CH2)n‑CO2(C1‑4烷基)、‑(CH2)n‑NR8R8、‑NHCOH、‑NHCO(C1‑4烷基)、‑NHCOCF3、‑NHCO2(C1‑4烷基)、‑NHCO2(CH2)2O(C1‑4烷基)、‑NHCO2(CH2)3O(C1‑4烷基)、‑NHCO2(CH2)2OH、‑NHCO2(CH2)2NH2、‑NHCO2(CH2)2N(C1‑4烷基)2、‑NHCO2CH2CO2H、‑CH2NHCO2(C1‑4烷基)、‑NHC(O)NR8R8、‑NHSO2(C1‑4烷基)、‑S(O)P(C1‑4烷基)、‑SO2NH2、‑SO2NH(C1‑4烷基)、‑SO2N(C1‑4烷基)2、‑SO2NH(CH2)2OH、‑SO2NH(CH2)2O(C1‑4烷基)、‑(CH2)n‑CONR8R8、‑O(CH2)n‑碳环、‑O(CH2)n‑杂环、‑NHCO‑碳环、‑NHCO‑杂环、‑(CH2)n‑碳环及‑(CH2)n‑包含碳原子及1‑4个选自N、NR8、O及S(O)p的杂原子的杂环，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环及杂环经0‑4个R9取代；R8在每次出现时独立选自H、C1‑6烷基、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、‑(CH2)n‑C(O)C1‑4烷基、‑(CH2)n‑C(O)碳环、‑(CH2)n‑C(O)杂环、‑(CH2)n‑C(O)NRaRa、‑(CH2)n‑NRaC(O)C1‑4烷基、‑(CH2)n‑C(O)OC1‑4烷基、‑(CH2)n‑C(O)C1‑4烷基、‑(CH2)n‑C(O)O‑碳环、‑(CH2)n‑C(O)O‑杂环、‑(CH2)n‑SO2烷基、‑(CH2)nSO2碳环、‑(CH2)n‑SO2杂环、‑(CH2)n‑SO2NRaRa、‑(CH2)n‑碳环及‑(CH2)n‑杂环，其中所述烷基、碳环及杂环经0‑4个R9取代；可选择地，R8及R8与和它们连接的氮原子一起形成经0‑4个R9取代的4至10元杂环；R9在每次出现时独立选自卤素、OH、＝O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、CH2OH、CO(C1‑4烷基)、CO2H、CO2(C1‑4烷基)、‑(CHR10)nNRaRa、‑(CHR10)nCONRaRa、‑(CHR10)nNRaCO(C1‑4烷基)、‑O(CHR10)n碳环、‑O(CHR10)n杂环、‑O(CHR10)nNRaRa及‑(CR10R10)n‑4至10元杂环，其中所述烷基、烷氧基、碳环及杂环经0‑4个Rb取代；R10选自H及C1‑4烷基；Ra在每次出现时独立选自H、C1‑4烷基、‑(CH2)nOH、CO(C1‑4烷基)、COCF3、CO2(C1‑4烷基)、‑CONH2、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑CO2(C1‑4烷基)、C1‑4亚烷基‑CO2(C1‑4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；可选择地，Ra及Ra与和它们连接的氮原子一起形成4至10元杂环，其中所述烷基、亚烷基及杂环经0‑4个Rb取代；Rb在每次出现时独立选自＝O、OH、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、OCF3、OC(O)C1‑4烷基、NH2、NO2、N(C1‑4烷基)2、CO(C1‑4烷基)、CO(C1‑4卤代烷基)、CO2(C1‑4烷基)、CONH2、‑CONH(C1‑4烷基)、‑CON(C1‑4烷基)2、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑O(C1‑4烷基)、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑N(C1‑4烷基)2、‑CONH‑C1‑4亚烷基‑N(C1‑4烷基)2、‑C1‑4亚烷基‑O‑P(O)(OH)2、‑NHCO2(C1‑4烷基)、‑Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中所述烷基及烷氧基经Rd取代；Rc在每次出现时独立选自‑(CH2)n‑C3‑6环烷基、‑(CH2)n‑苯基及‑(CH2)n‑含有碳原子及1‑4个选自N、NH、N(C1‑4烷基)、O及S(O)p的杂原子的5至6元杂环，其中每个环部分经0‑2个Rd取代；Rd在每次出现时独立选自＝O、卤素、‑OH、C1‑4烷基、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)2、C1‑4烷氧基、‑NHCO(C1‑4烷基)及含有碳原子及1‑4个选自N、NH、N(C1‑4烷基)、O及S(O)p的杂原子的杂环；n在每次出现时独立选自0、1、2、3及4；且p在每次出现时独立选自0、1及2。