[发明专利]连接体及其针对ADC的应用

摘要

本发明涉及一类连接细胞毒素药物与抗体，包含可被常规或新型可被溶酶体酶溶解的二肽结构单元取代的酰胺的连接体。本发明也公开了这类氨基取代的连接体的衍生物ADCs(抗体‑药物偶联物)在治疗癌症中的应用。

主权项

式(I)所示连接药物和抗体的连接体，其中，R选自CF2H、CF3、CF2CF3、和PhSO2Me；Q选自L1选自‑(CR1R2)m‑(CR3R4)‑(CR1R2)n‑、‑(CR1R2)m‑(CR3R4)‑O‑(CR1R2)n‑、和‑[(CR1R2)(CR1R2)X]p‑(CR1R2)q‑；m是1、2、3或4；n是1、2、3或4；P是1、2、3、4、5或6；q是1或2；R1选自H和任选被1、2或3个取代基取代的C1‑3烷基，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2；R2选自H和任选被1、2或3个取代基取代的C1‑3烷基，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2；R3选自H和任选被1、2或3个取代基取代的C1‑3烷基，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2；R4选自H、C1‑3烷基、OH、NR5R6、CO2H、P(O)(OH)2、和SO3H，所述C1‑3烷基任选地被1、2或3个取代基取代的，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2；R5选自H和任选被1、2或3个取代基取代的C1‑3烷基，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2；R6选自H和任选被1、2或3个取代基取代的C1‑3烷基，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2；X选自NR7、O、和S(O)r；r为0、1或2；R7选自H和任选被1、2或3个取代基取代的C1‑3烷基，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2；L2是一个二肽结构单元，选自R8选自甲基、丙基、异丙基、仲丁基、苄基、和R9选自(CH2)4NH2、(CH2)3NHCONH2、(CH2)3NHC(＝NH)NH2、s是0、1、2、3或4；L3为可自分解的结构单元，其选自：R10选自H和任选被1、2或3个取代基取代的C1‑3烷基，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2；各个R11分别独立地选自H和任选被1、2或3个取代基取代的C1‑3烷基，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2；连接在同一个C上的两个R11可任选地连接到同一个碳原子上形成一个3～6元环；两个邻位上的R11可任选地连接连接到同一个碳原子上形成一个5～7元环；R12选自H和任选被1～3个取代基取代的C1‑3烷基，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2；R13选自H和任选被1～3个取代基取代的C1‑3烷基，所述取代基分别独立地选自卤素、OH、NH2、NHMe或NMe2。