[发明专利]具有多重模式抗疼痛活性的1‑氧杂‑4,9‑二氮杂螺十一烷化合物的烷基与芳基衍生物

摘要

本发明涉及具有针对西格马(σ)受体及μ‑类鸦片受体的双重药理学活性的通式(I)化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺十一烷化合物；此类化合物的制备方法；包含它们的药物组合物；及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。

主权项

一种式I的化合物其中Y为Z为‑CH2‑、‑C(O)‑或‑CHR9‑；m为0或1；n为1、2或3；q为1、2、3、4、5或6；R1为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基或‑(CH2)r‑W‑R1'；r为0、1或2；W为一键、‑CH2O‑、‑CH2C(O)NR5'‑、‑CH2C(O)O‑、‑CH2C(O)‑或‑C(CH3)2O‑；R1'为H、‑CN、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基或R5；其中R1或R1'中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：‑R5、‑OR5、卤素、‑CN、‑NO2、‑NR5R5”'、‑C(O)OR5、NR5C(O)R5'、‑C(O)NR5R5'、‑NR5S(O)2R5'、＝O、‑OCH2CH2OH、‑NR5C(O)NR5'R5”、‑S(O)2NR5R5'、‑NR5S(O)2NR5'R5”、卤烷基、卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R5或‑S(O)2R5；X为一键、‑C(O)O‑、‑C(O)NR5‑、‑C(O)‑、‑O‑或‑C(R4R4')‑；R2为H、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基或经取代或未经取代C2‑6炔基；其中R2中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：‑R5、‑OR5、卤素、‑CN、‑NO2、‑NR5R5”'、‑C(O)OR5、‑NR5C(O)R5'、‑C(O)NR5R5'、‑NR5S(O)2R5'、＝O、‑OCH2CH2OH、‑NR5C(O)NR5'R5”、‑S(O)2NR5R5'、‑NR5S(O)2NR5'R5”、卤烷基、‑卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R5或‑S(O)2R5；R3及R3'独立地选自H、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基、经取代或未经取代C2‑6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基及经取代或未经取代烷基环烷基；其中如R3中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自‑OR5、卤素、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R5或‑S(O)2R5的取代基取代；R4为H、‑OR5、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基、经取代或未经取代C2‑6炔基、‑COOR5、‑CONR5R5'、‑NR5COR5'、‑NR5R5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基，其中如R4中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：‑OR5、卤素、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R5或‑S(O)2R5；R4'为H、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基或经取代或未经取代C2‑6炔基；R5、R5'及R5”独立地选自H、未经取代C1‑6烷基、未经取代C2‑6烯基、未经取代C2‑6炔基、未经取代芳基或未经取代烷基芳基；R5”'为H、未经取代C1‑6烷基、未经取代C2‑6烯基、未经取代C2‑6炔基或‑Boc；R6、R6'、R7及R7'独立地选自H、卤素、‑OR5、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基、经取代或未经取代C2‑6炔基、未经取代杂环基、未经取代芳基及未经取代环烷基；R8及R8'独立地选自H、‑OR5、卤素、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基或经取代或未经取代C2‑6炔基；R9是选自H、经取代或未经取代C1‑6烷基、经取代或未经取代C2‑6烯基或经取代或未经取代C2‑6炔基；且其中如R1、R1'、R2、R3、R3'、R4、R4'、R6、R6'、R7、R7'、R8、R8'及R9中所定义的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自以下的取代基取代：‑OR5、卤素、‑CN、卤烷基、卤烷氧基、‑SR5、‑S(O)R5、‑S(O)2R5、C(O)OR5或C(O)NR5R5'；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物，其条件为当W为一键时，则R1'不可为H、未经取代烷基、未经取代烯基、未经取代炔基或经取代或未经取代环烷基；通式I不包括以下化合物：