[发明专利]Auristatin衍生物及其与接头片段的合成方法

摘要

本发明提供了一种Auristatin衍生物以及Auristatin衍生物-接头片段的合成方法，该方法采用全固相合成的方式，这种方法能够降低产品的杂质，提高产品的收率，缩短生产周期。其主要步骤如下将各氨基酸或者其它化合物片段依次偶联到树脂上，将得到的树脂多肽进行裂解，按需求再偶联上氨基酸或者其它化合物片段，得到Auristatin衍生物以及Auristatin衍生物-接头片段。

主权项

一种制备以下austatin及其衍生物的固相合成方法，其中#1表示与羰基碳的连接位点，R1可以是H，甲基，Fmoc，Boc或者以下接头，R2可以是H或者1‑8个C的任意碳链，R3可以是H或者1‑8个C的任意碳链，D是下式的基团其中#2表示与氮原子的连接位点，R4是氢或甲基，R5是异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、苄基、1‑羟基乙基、4‑羟基苄基、4‑羟基‑3‑硝基苄基、4‑羟基‑3‑氨基苄基、1‑苯基乙基、二苯基甲基、1H‑咪唑‑4‑基甲基或1H‑吲哚‑3‑基甲基，或者R4和R5与它们所键合的碳原子一起形成下式的(1S,2R)‑2‑苯基环丙烷‑1,1‑二基基团其中#3表示与相邻氮原子的连接位点，#4表示与羰基的连接位点，在其中存在N‑O部分的环A是下式的任选地被取代的单环或二环杂环其中#5表示与羰基的连接位点，R9是氢、羟基或苄氧基，R6是氢或甲基，R7是异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、苄基、1‑羟基乙基、4‑羟基苄基、4‑羟基‑3‑硝基苄基、4‑羟基‑3‑氨基苄基、1‑苯基乙基、二苯基甲基、1H‑咪唑‑4‑基甲基或1H‑吲哚‑3‑基甲基，或者R6和R7与它们所键合的碳原子一起形成下式的(1S,2R)‑2‑苯基环丙烷‑1,1‑二基基团其中#6表示与相邻氮原子的连接位点，#7表示与基团T1的连接位点，T1是式‑C(C＝O)‑OR10、‑C(C＝O)‑NR11R12、‑C(C＝O)‑NH‑NH‑R13或‑CH2‑O‑R14的基团，其中R10是氢、甲基、乙基、正丙基、叔丁基、苄基或金刚烷基甲基，R11是氢或甲基，R12是氢、甲基、乙基、正丙基或苄基，或者R11和R12与它们所键合的氮原子一起形成4‑7元杂环，R13是苯甲酰基，R14是苄基，其可以在苯基中被甲氧基羰基或羧基取代，R8是氢、甲基、羧基或下式的基团其中#8表示与‑CHC(R17)‑T2的连接位点，R15是苯基，其可以被甲氧基羰基、羧基或式‑S(O)2OH的基团取代，R16是苯基，其可以被甲氧基羰基或羧基取代，R17是氢或羟基，T2是苯基、苄基、1H‑吲哚‑3‑基或1H‑吲哚‑3‑基甲基，当D不为Phe基团时，技术方案一包括以下几个步骤：(1)将Fmoc‑Dap‑OH偶联到树脂上，将保护基脱除，进行下一步顺序偶联，直到完成Val‑Dil‑Dap‑树脂。(2)R1是H或者甲基时，偶联好Z后将得到的多肽到树脂上裂解下来。(3)R1为接头或者其他结构时，将R1按照顺序偶联完成后从树脂上裂解下来。(4)将(2)(3)得到的片段与D的片段进行偶联后，得到产物，如果有保护基团，则需要根据实际需求脱除后得到最终产物。