[发明专利]二肽基肽酶IV抑制剂

摘要

公开了新的式(I)化合物，它们的衍生物、类似物、互变异构体形式、同分异构体、立体异构体、多晶型、溶剂合物、中间体、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢产物和其前药。这些化合物有效降低血糖、血清胰岛素、游离的脂肪酸、胆甾醇、甘油三酯水平；治疗肥胖症、炎症、自身免疫疾病、例如多发性硬化症、类风湿性关节炎；治疗和/或预防II型糖尿病。这些化合物更特别是二肽基肽酶(DPP IV)抑制剂。

主权项

式(I)化合物，它们的衍生物、类似物、互变异构体形式、立体异构体、多晶型、水合物、溶剂合物、中间体、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢产物和其前药；其中Y表示‑O‑、‑S(O)_p‑、‑CH₂‑、‑CHOH‑、‑CHF‑或‑CF₂‑；m、n和p是独立选自0、1或2的整数；X表示键、C₁‑C₅亚烷基或‑C(＝O)‑；R¹代表氢，任选地经取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、‑N₃、‑S(O)_pR¹⁰、‑NR¹⁰S(O)_pR¹¹、‑CN、‑COOR¹⁰、‑CONR¹⁰R¹¹、‑OR¹⁰、‑NR¹⁰R¹¹或‑NR¹⁰COR¹¹或选自以下的基团：R¹²代表氢或经取代的或未经取代的基团，所述基团选自烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环环、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、羧酸或羧酸衍生物，所述衍生物选自酯、酰胺、酰卤、异羟肟酸、异羟肟酸盐和异羟肟酸酯；R²、R³和R⁴独立表示氢、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟基烷基、烷氧基、烷基磺酰基、烷硫基、苯基‑S(O)_p‑烷基、氨基、‑NR¹⁰R¹¹或苯基烷基，其中所述苯基任选独立地被一个或多个烷基、环烷基、烷氧基、氰基、卤素、烷基磺酰基、烷硫基、‑CO₂烷基、‑COOH、‑CONH₂、‑CHO、‑CH₂OH、羟基、卤代烷基、氨基、硝基所取代，或R²和R⁴可以共同组合以形成任选地经取代的具有0‑4个选自N、O和S的杂原子的4‑10元环；R⁵表示氢或任选地经取代的烷基基团；R⁶表示氢或任选地经取代的基团，所述基团选自烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、氨基、R⁹NH烷基和R⁹NHC(NH)NH烷基；R⁷和R⁹独立表示氢、烷基或羟基；R⁸为氢、‑CN、‑COOH或羧酸的电子等排物，其包括SO₃H、B(OH)₂、PO₃R¹⁰R¹¹、SO₂NR¹⁰R¹¹、四唑、‑COOR¹⁰、‑CONR¹⁰R¹¹、‑NR¹⁰COR¹¹和‑COOCOR¹⁰；R¹⁰和R¹¹独立表示氢、硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素或任选地经取代的基团，所述基团选自氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基、杂环烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、羧酸或羧酸衍生物，所述衍生物选自酯、酰胺、酰卤、异羟肟酸、异羟肟酸盐和异羟肟酸酯；当基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²是经取代的或当术语“经取代的”被使用时，所述取代基是一个或多个且选自卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、硫代烷基、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基氨基、甲苯基、‑COOR^a、‑C(O)R^a、‑C(S)R^a、‑C(O)NR^aR^b、‑C(S)NR^aR^b、‑NR^aC(O)NR^bR^c、‑NR^aC(S)NR^bR^c、‑N(R^a)SOR^b、‑N(R^a)SO₂R^b、‑NR^aC(O)OR^b、‑NR^aR^b、‑NR^aC(O)R^b、‑NR^aC(S)R^b、‑SONR^aR^b、‑SO₂NR^aR^b、‑OR^a、‑OR^aC(O)OR^b、‑OC(O)NR^aR^b、‑OC(O)R^a、‑R^aNR^bR^c、‑R^aOR^b、‑SR^a、‑SOR^a和‑SO₂R^a；所述取代基任选地进一步被一个或多个上述所定义的取代基所取代；其中R^a、R^b和R^c独立地表示氢或经取代的或未经取代的基团，所述基团选自烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、环烷基和环烯基；或R^a和R^b可以组合在一起以形成一个具有4‑8个原子的环结构。