[发明专利]杂芳基酰胺类衍生物及其作为TGR5激动剂的应用

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的杂芳基酰胺类TGR5激动剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X1、X2、X3和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物以及这些化合物在制备治疗和/或预防与TGR5活性调节有关的疾病中的用途。

主权项

通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯、其立体异构体或前药：其中，X1、X2和X3分别独立的选自CR12或N，且X1、X2和X3至少有一个为N；Y选自不存在，CR13R13，，NR13，O或S；R12、R13和R13，分别独立的选自氢，卤素，氨基、羟基，氰基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，或C1‑6烷氧基；R1选自氢，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，氨基C1‑6烷基，羧基C1‑6烷基，或任选被一个或多个Q1取代的3‑8元环烷基、3‑8元环烷基‑C1‑6烷基、3‑8元杂环基；每个Q1独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1‑6烷基，或C1‑6烷氧基；R2、R3、R4、R5、R6分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，氨基C1‑6烷基，羧基C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，卤代C1‑6烷氧基，羟基C1‑6烷氧基，氨基C1‑6烷氧基，羧基C1‑6烷氧基，C1‑6烷基氨基，二C1‑6烷基氨基，氨基羰基，C1‑6烷基氨基羰基，二C1‑6烷基氨基羰基，C1‑6烷基羰基，C1‑6烷基羰基氨基，C1‑6烷基羰基氧基，C1‑6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1‑6烷基磺酰基，C1‑6烷基磺酰氨基，C1‑6烷基氨基磺酰基，二C1‑6烷基氨基磺酰基，C1‑6烷基磺酰基‑C1‑6烷氧基，C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q2取代的3‑8元环烷基、3‑8元杂环基、苯基、5‑6元杂芳基；每个Q2独立的选自羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，羧基，C1‑6烷基，或C1‑6烷氧基；或者，R1和R2一起构成‑Z‑(CR14R15)n‑并且与所连接的原子形成环，其中Z选自‑CR16R17‑，O，S，‑C(O)‑或NR18；n选自1、2或3；R14、R15、R16、R17分别独立的选自氢，羟基，卤素，氨基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，或3‑8元杂环基；R18选自氢，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，羧基C1‑6烷基，氨基C1‑6烷基，C1‑6烷基羰基，C1‑6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q3取代的3‑8元环烷基、3‑8元杂环基、5‑6元杂芳基、苯基、3‑8元环烷基‑C1‑6烷基、3‑8元杂环基‑C1‑6烷基、5‑6元杂芳基‑C1‑6烷基、苯基‑C1‑6烷基；每个Q3独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1‑6烷基，或C1‑6烷氧基；R7、R8、R9、R10或R11分别独立的选自氢，羟基，卤素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1‑6烷基，卤代C1‑6烷基，羟基C1‑6烷基，氨基C1‑6烷基，羧基C1‑6烷基，C1‑6烷氧基，卤代C1‑6烷氧基，羟基C1‑6烷氧基，氨基C1‑6烷氧基，羧基C1‑6烷氧基，C1‑6烷基氨基，二C1‑6烷基氨基，氨基羰基，C1‑6烷基氨基羰基，二C1‑6烷基氨基羰基，C1‑6烷基羰基，C1‑6烷基羰基氨基，C1‑6烷基羰基氧基，C1‑6烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1‑6烷基磺酰基，C1‑6烷基磺酰氨基，C1‑6烷基氨基磺酰基，二C1‑6烷基氨基磺酰基，C1‑6烷基磺酰基‑C1‑6烷氧基，C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基磺酰基，或任选被一个或多个Q4取代的C2‑6烯基、C2‑6炔基、3‑8元环烷基、3‑8元杂环基、苯基、5‑6元杂芳基；每个Q4独立的选自羟基，卤素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1‑6烷基，或C1‑6烷氧基；或者，R7、R8、R9、R10或R11中的任意两个相邻基团与其连接的碳原子共同形成3‑8元环烷基，3‑8元杂环基，苯基，或5‑6元杂芳基。