[发明专利]依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法

摘要

本发明涉及一种依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法。主要解决了现有方法收率低，纯度低，条件苛刻等技术问题。本发明的技术方案为：一种降血脂药物依折麦布的制备方法，包括：化合物1在自制异丙醇氧基三氯化钛催化剂条见下发生Aldol缩合反应生成化合物2，Aldol缩合温度控制于‑5℃以下，催化剂滴加方式为，将体系A滴入催化剂体系，化合物2在TBAF催化下关环，氟化盐条件下脱除硅保护基团生成依折麦布。该合成路线条件温和，所得中间体，终产品产率高，纯度高。

主权项

1.一种依折麦布的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下反应，工艺步骤如下：(1)将化合物1，化合物2；二氯甲烷加入50L的搪瓷反应釜中，控温‑5℃，滴加DIPEA，20min内滴加完毕，开始滴加三甲基氯硅烷，半小时后，滴加完毕，继续搅拌3小时，得反应液A；其中化合物1：化合物2质量比＝1:1.2；加入二氯甲烷时，化合物1：二氯甲烷的质量比＝1:7；滴加DIPEA时，化合物1：DIPEA的质量比＝1:1.9；滴加三甲基氯硅烷时，化合物1：三甲基氯硅烷＝1:1.15；(2)将四氯化钛加入含有二氯甲烷的200L的反应釜中，降温至‑15℃，加入四异丙醇钛，搅拌20min，乳白色悬浮液，降温至‑10℃；滴加反应液A，温度为－15～－5℃，1h后滴加完毕，剧烈搅拌3h；其中四氯化钛的加入量为：化合物1：四氯化钛的质量比＝1:0.64；反应釜中二氯甲烷的量为：四氯化钛：二氯甲烷的质量比＝1:3.5；加入四异丙醇钛时，化合物1：四异丙醇钛的质量比＝1:0.32；(3)再在步骤(2)制得物中滴加异丙醇，30min滴加完毕，再加入二氯甲烷，搅拌0.5h降温至室温，体系由深红色透明状变为淡黄色乳状，加入饱和酒石酸水溶液，继续搅拌3小时；其中化合物1：异丙醇的质量比＝1:9；加入饱和酒石酸水溶液时，化合物1：饱和酒石酸水溶液＝1:35；(4)化合物5消失视为反应完全，分液萃取有机相用纯化水洗涤，再向有机相加入浓度为20％的亚硫酸氢钠水溶液搅拌3小时，过滤，固体用纯化水洗涤，母液分液萃取，再用纯化水清洗，30℃减压旋蒸除去有机溶剂，再加入二氯甲烷和水溶液，搅拌，固体析出，过滤，得到固体与上述纯化水洗涤后的固体合并，50℃烘干20h，得依折麦布中间体；其中再加入二氯甲烷和水溶液时，化合物1：二氯甲烷：水的质量比＝1：4.2:6.5；反应收率范围：65‑70％；(5)将化合物6，BSA，二氯甲烷，放入50L的搪瓷反应釜中，加热至回流，搅拌3h；其中化合物6：BSA的质量比＝1:1.4，化合物6：二氯甲烷的质量比＝1:6；(6)恢复常温，加入TBAF，混浊状变为淡黄色透明，反应2‑3h；其中化合物6：TBAF的质量比＝1:0.03；(7)化合物5消失转化为化合物7反应结束，蒸馏除去有机相，加入甲醇，水，氟化锂，常温搅拌1h；30℃蒸馏除去甲醇，加入二氯甲烷和纯化水，搅拌5min，分液萃取；有机相再加水，控温0℃搅拌，固体析出，30min后过滤，用水洗涤后40℃烘干12h，得到依折麦布；其中化合物6：氟化锂的质量比＝1:0.044；化合物6：二氯甲烷的质量比＝1:3.8；有机相再加水时，化合物6：水的质量比＝1:3.6；反应收率范围：90‑95％。