[发明专利]一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束及其制备和应用

摘要

本发明公开一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束，其具有式(1)所示结构：本发明还公开了该聚合物胶束的制备方法及其作为水难溶性药物体系载体的应用。该聚合物胶束以具有良好生物相容性且同时具有pH响应的聚丙烯酸为亲水端，以疏水基团和pH响应基团无规共聚体作为聚合物的疏水端，胶束的内核和壳层都具有pH响应基团，使胶束能够迅速、彻底的响应环境pH的变化，有效消除药物在胃中突释及在小肠部位释放不彻底的现象。

主权项

1.一种亲疏水端同时具有pH响应的聚合物胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备大分子引发剂A：在氮气或惰性气体保护和无水条件下，将端羟基单体、pH响应单体、催化剂体系、还原剂、引发剂和溶剂混合，在55‑90°C下恒温反应1‑3小时，脱除催化剂后得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥得到大分子引发剂A；(2)制备疏水性基团与pH响应基团无规则共聚体的大分子引发剂B：在氮气或惰性气体保护和无水条件下，将疏水单体、步骤（1）制备的大分子引发剂A、还原剂和溶剂混合，在90‑120°C恒温反应24‑48h得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥后得疏水基团与pH响应基团无规则共聚的大分子引发剂B；(3)制备两亲性聚合物C：在氮气或惰性气体保护和无水条件下，将具有pH响应基团的亲水单体、步骤（2）制备的大分子引发剂B、催化剂体系、还原剂、溶剂混合，在55‑90°C下恒温反应24‑48h，脱除催化剂后得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥得两亲性聚合物C；(4)制备亲疏水端同时具有pH响应的聚合物：在无水条件下，将步骤（3）制备的两亲性聚合物C、三氟乙酸加入到5‑10°C的二氯甲烷中反应15‑30min后，在25°C下恒温反应12‑24h得粗产物，浓缩、沉淀、过滤、干燥得亲疏水端同时具有pH响应的聚合物；其中，步骤（1）中，所述端羟基单体为甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸羟乙酯；所述pH响应单体为甲基丙烯酸叔丁酯或丙烯酸叔丁酯；所述催化剂体系为溴化铜或氯化铜与联吡啶或五甲基三胺的络合物；所述还原剂为辛酸亚锡；所述引发剂为2‑溴异丁酸乙酯；所述溶剂为甲苯或苯甲醚；步骤（2）中，所述疏水单体是外消旋丙交酯， e‑己内酯或外消旋丙交酯与乙交酯的混合物；所述还原剂为辛酸亚锡；所述溶剂为甲苯；步骤（3）中，所述具有pH响应基团的亲水单体是丙烯酸叔丁酯；所述催化剂体系为溴化铜或氯化铜与联吡啶或五甲基三胺的络合物；所述还原剂为辛酸亚锡；所述溶剂为甲苯或苯甲醚；所述引发剂为2‑溴异丁酸乙酯；所述步骤（1）中反应物的重量份数如下：端羟基单体                   5‑15份，pH响应单体                   70‑95份，催化剂体系                   1‑5份，引发剂                       1‑5份，还原剂                       1‑6份；所述步骤（2）中反应物的重量份数如下：大分子引发剂A                55‑75份，疏水单体                     25‑46份，还原剂                       0.02‑0.4份；所述步骤（3）中反应物的重量份数如下：具有pH响应基团的亲水单体     6‑14份，催化剂体系                   0.2‑0.6份，还原剂                       0.2‑1.1份大分子引发剂B                62‑75份；所述步骤（4）中反应物的重量份数如下：两亲性聚合物C                5‑9份，三氟乙酸                     15‑60份。