[发明专利]含纺锤体驱动蛋白（KSP）的抗体药物偶联物（ADC）

摘要

本申请涉及新型抗体药物偶联物（ADC）、这些ADC的活性代谢物、制备这些ADC的方法、这些ADC用于治疗和/或预防疾病的用途和这些ADC用于制备治疗和/或预防疾病，特别是过度增生和/或血管生成疾病，例如癌症的药剂的用途。此类治疗可作为单一疗法或与其它药剂或其它治疗措施联合进行。

主权项

结合体或其衍生物与一个或多个活性物质分子的偶联物，其中所述活性物质分子是经连接体L连接到结合体上的纺锤体驱动蛋白抑制剂，其中所述纺锤体驱动蛋白抑制剂具有下式(IIa)及其盐、溶剂合物和溶剂合物的盐：其中X₁代表N，X₂代表N且X₃代表C；或X₁代表N，X₂代表C且X₃代表N；或X₁代表CH或CF，X₂代表C且X₃代表N；或X₁代表NH，X₂代表C且X₃代表C；或X₁代表CH，X₂代表N且X₃代表C（其中X₁代表CH，X₂代表C且X₃代表N是优选的）；R¹代表H、–L‑#1、–MOD或‑(CH₂)_0‑3Z，其中Z代表‑H、‑NHY³、‑OY³、‑SY³、卤素、‑CO‑NY¹Y²或‑CO‑OY³，其中Y¹和Y²彼此独立地代表H、NH₂、‑(CH₂CH₂O)_0‑3‑(CH₂)_0‑3Z'（例如‑(CH₂)_0‑3Z'）或‑CH(CH₂W)Z'，且Y³代表H或‑(CH₂)_0‑3Z'，其中Z'代表H、NH₂、SO₂H、COOH、‑NH‑CO‑CH₂‑CH₂‑CH(NH₂)COOH或‑(CO‑NH‑CHY⁴)_1‑3COOH，其中W代表H或OH，其中Y⁴彼此独立地代表任选被–NHCONH₂取代的直链或支化的C_1‑6‑烷基，或代表任选被–NH₂取代的芳基或苄基；R²代表–L‑#1、H、‑MOD、‑CO‑CHY⁴‑NHY⁵或‑(CH₂)_0‑3Z，或R²和R⁴一起（形成吡咯烷环）代表–CH₂‑CHR¹⁰‑或‑CHR¹⁰‑CH₂‑，其中R¹⁰代表L‑#1、H、NH₂、SO₃H、COOH、SH或OH；其中Z代表‑H、卤素、‑OY³、‑SY³、NHY³、‑CO‑NY¹Y²或‑CO‑OY³，其中Y¹和Y²彼此独立地代表H、NH₂或‑(CH₂)_0‑3Z'，且Y³代表H或‑(CH₂)_0‑3Z'，其中Z'代表H、SO₃H、NH₂或COOH；其中Y⁴彼此独立地代表任选被–NHCONH₂取代的直链或支化的C_1‑6烷基，或代表任选被–NH₂取代的芳基或苄基，且Y⁵代表H或–CO‑CHY⁶‑NH₂，其中Y⁶代表直链或支化的C_1‑6‑烷基；R⁴代表–L‑#1、H、‑CO‑CHY⁴‑NHY⁵或‑(CH₂)_0‑3Z，其中Z代表‑H、卤素、‑OY³、‑SY³、NHY³、‑CO‑NY¹Y²或‑CO‑OY³，其中Y¹和Y²彼此独立地代表H、NH₂或‑(CH₂)_0‑3Z'，且Y³代表H或‑(CH₂)_0‑3Z'，其中Z'代表H、SO₃H、NH₂或COOH；其中Y⁴彼此独立地代表任选被–NHCONH₂取代的直链或支化的C_1‑6烷基，或代表任选被–NH₂取代的芳基或苄基，且Y⁵代表H或–CO‑CHY⁶‑NH₂，其中Y⁶代表直链或支化的C_1‑6‑烷基；或R²和R⁴一起（形成吡咯烷环）代表–CH₂‑CHR¹⁰‑或‑CHR¹⁰‑CH₂‑，其中R¹⁰代表L‑#1、H、NH₂、SO₃H、COOH、SH或OH；A代表CO、SO、SO₂、SO₂NH或CNNH；R³代表–L‑#1、‑MOD或任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基，优选–L‑#1或C_1‑10‑烷基、C_6‑10‑芳基或C_6‑10‑芳烷基、C_5‑10‑杂烷基、C_1‑10‑烷基‑O‑C_6‑10‑芳基或C_5‑10‑杂环烷基，其可被1‑3个–OH基团、1‑3个卤素原子、1‑3个卤代烷基（各自具有1‑3个卤素原子）、1‑3个O‑烷基、1‑3个–SH基团、1‑3个‑S‑烷基、1‑3个‑O‑CO‑烷基、1‑3个‑O‑CO‑NH‑烷基、1‑3个‑NH‑CO‑烷基、1‑3个‑NH‑CO‑NH‑烷基、1‑3个‑S(O)_n‑烷基、1‑3个‑SO₂‑NH‑烷基、1‑3个‑NH‑烷基、1‑3个‑N(烷基)₂基团、1‑3个‑NH₂基团或1‑3个‑(CH₂)_0‑3Z基团取代，其中Z代表‑H、卤素、‑OY³、‑SY³、‑NHY³、‑CO‑NY¹Y²或‑CO‑OY³，其中Y¹和Y²彼此独立地代表H、NH₂或‑(CH₂)_0‑3Z'且Y³代表H、‑(CH₂)_0‑3‑CH(NHCOCH₃)Z'、‑(CH₂)_0‑3‑CH(NH₂)Z'或‑(CH₂)_0‑3Z'，其中Z'代表H、SO₃H、NH₂或COOH（其中“烷基”优选代表C_1‑10‑烷基）；R⁵代表–L‑#1、H、NH₂、NO₂、卤素（特别是F、Cl、Br）、‑CN、CF₃、‑OCF₃、‑CH₂F、‑CH₂F、SH或‑(CH₂)_0‑3Z，其中Z代表‑H、‑OY³、‑SY³、卤素、NHY³、‑CO‑NY¹Y²或‑CO‑OY³，其中Y¹和Y²彼此独立地代表H、NH₂或‑(CH₂)_0‑3Z'，且Y³代表H或‑(CH₂)_0‑3Z'，其中Z'代表H、SO₃H、NH₂或COOH；R⁶和R⁷彼此独立地代表H、氰基、（任选氟代的）C_1‑10‑烷基、（任选氟代的）C_2‑10‑烯基、（任选氟代的）C_2‑10‑炔基、羟基、NO₂、NH₂、COOH或卤素（特别是F、Cl、Br），R⁸代表（任选氟代的）C_1‑10‑烷基、（任选氟代的）C_2‑10‑烯基、（任选氟代的）C_2‑10‑炔基、（任选氟代的）C_4‑10‑环烷基或–(CH₂)_0‑2‑(HZ²)，其中HZ²代表具有最多2个选自N、O和S的杂原子的4‑至7元杂环，其中这些基团的每个可被–OH、CO₂H或NH₂或–L‑#1取代；其中取代基R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁸和R¹⁰之一或无一代表或（在R⁸的情况下）含有–L‑#1，L代表连接体且#1代表与所述结合体或其衍生物的键，其中–MOD代表–(NR¹⁰)_n‑(G1)_o‑G2‑H，其中R¹⁰代表H或C₁‑C₃‑烷基；G1代表–NHCO‑、‑CONH‑或（其中，如果G1代表–NHCO‑或，则R¹⁰不代表NH₂）；n是0或1；o是0或1；且G2代表直链和/或支化的烃基，其具有1至10个碳原子并可被基团‑O‑、‑S‑、‑SO‑、SO₂、‑NR^y‑、‑NR^yCO‑、CONR^y‑、‑NR^yNR^y‑、‑SO₂NR^yNR^y‑、‑CONR^yNR^y‑（其中R^y代表H、苯基、C₁‑C₁₀‑烷基、C₂‑C₁₀‑烯基或C₂‑C₁₀‑炔基，它们各自可被‑NHCONH₂、‑COOH、‑OH、‑NH₂、NH‑CNNH₂、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代）、‑CO‑、‑CR^x=N‑O‑（其中Rx代表H、C₁‑C₃‑烷基或苯基）的一个或多个中断一次或多次，其中如果存在烃链包括侧链，其可被‑NHCONH₂、‑COOH、‑OH、‑NH₂、NH‑CNNH₂、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，其中基团–MOD优选具有至少一个基团‑COOH。