[发明专利]取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪羧酰胺及其用途

摘要

本申请涉及新型的被取代的咪唑并[1,2‑a]吡嗪羧酰胺，涉及它们的制备方法，涉及它们单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及它们用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。

主权项

式(I)的化合物及其N‑氧化物、盐、溶剂合物、所述N‑氧化物的盐和所述N‑氧化物和盐的溶剂合物其中A代表CH₂、CD₂或CH(CH₃)，R¹代表(C₄‑C₆)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、吡啶基或苯基，其中(C₄‑C₆)‑烷基可以被氟取代最多六次，其中(C₃‑C₇)‑环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C₁‑C₄)‑烷基的取代基取代，其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基和(C₁‑C₄)‑烷基,和其中苯基可以被1‑4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₂‑C₃)‑炔基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₃‑C₅)‑环丙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者可在苯基的两个相邻的碳原子上被二氟代亚甲二氧基桥取代，R² 代表氢、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基甲基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R³ 代表下式的基团其中* 代表与羰基的连接位点，L¹ 代表键、甲烷二基或1,2‑乙烷二基，其中甲烷二基和1,2‑乙烷二基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₅)‑环烷基、羟基和(C₁‑C₄)‑烷氧基，L² 代表键或(C₁‑C₄)‑链烷二基，其中(C₁‑C₄)‑链烷二基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₅)‑环烷基、羟基和(C₁‑C₄)‑烷氧基，L³ 代表键、甲烷二基或1,2‑乙烷二基，其中甲烷二基或1,2‑乙烷二基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、羟基和(C₁‑C₄)‑烷氧基，R⁶ 代表氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、(C₃‑C₇)‑环烷基、5‑或6‑元杂芳基或苯基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及被氟取代最多六次，其中苯基、苯氧基和苄氧基可以被1‑3个卤素取代基取代，其中(C₃‑C₇)‑环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基和(C₁‑C₄)‑烷氧基，和其中苯基和5‑或6‑元杂芳基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基，R⁷ 代表氢或(C₁‑C₆)‑烷基，或者R⁶和R⁷ 与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基，R⁸ 代表氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、5‑或6‑元杂芳基或苯基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、苄氧基、苯氧基和苯基，以及被氟取代最多六次，其中苄氧基、苯氧基和苯基可以被1‑3个卤素取代基取代，其中(C₃‑C₇)‑环烷基可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C₁‑C₄)‑烷基，和其中苯基和5‑或6‑元杂芳基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基和(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基，R⁹ 代表氢或(C₁‑C₆)‑烷基，或者R⁸和R⁹ 与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环,其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基，或者R⁶和R⁸ 与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，条件是，基团对R⁶和R⁷、R⁸和R⁹、和R⁶和R⁸ 不多于一个同时形成碳环或杂环,条件是，基团R⁶和R⁸两者不同时代表苯基或5‑或6‑元杂芳基，R¹⁰ 代表氢或(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基和(C₁‑C₄)‑烷氧基，R¹¹ 代表氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、苯基或苄基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基和苯氧基，和其中苯基和苄基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素和三氟甲基，或者R¹⁰和R¹¹ 与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，R¹² 代表经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基，其中经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基，可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、(C₃‑C₇)‑环烷基、氧代和苄基，以及被(C₁‑C₄)‑烷基最多取代四次和被氟最多取代二次，和其中经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基，可以与苯基环稠和，所述苯基环本身可以被1或2个选自下述的取代基取代：卤素、(C₁‑C₄)‑烷基和三氟甲基，或者在L² 代表键时，可以代表氨基，其中氨基可以被下述取代基取代：(C₁‑C₁₀)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、(C₃‑C₆)‑碳环基、4至7元杂环基、苯基或5‑或6‑元杂芳基，其中(C₁‑C₄)‑烷基羰基可以被下述取代基取代：单烷基氨基或二烷基氨基,其中(C₃‑C₆)‑碳环基和4至7元杂环基可以被羟基取代，和其中苯基和5‑或6‑元杂芳基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C₁‑C₄)‑烷基和三氟甲基，R¹³ 代表氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、(C₃‑C₇)‑环烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、‑(C=O)NR²³R²⁴、5‑或6‑元杂芳基或苯基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及被氟取代最多六次，其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1‑3个卤素取代基取代，其中(C₃‑C₇)‑环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基和(C₁‑C₄)‑烷氧基，其中R²³ 代表氢、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、芳基或萘基，其中R²⁴ 代表氢或甲基，和其中苯基和5‑或6‑元杂芳基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基和(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基，R¹⁴代表氢或(C₁‑C₆)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被羟基取代，或者R¹³和R¹⁴与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基，R¹⁵代表氢、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、(C₃‑C₇)‑环烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、5‑或6‑元杂芳基或苯基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基,苯基、苯氧基和苄氧基，以及被氟取代最多六次，其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1‑3个卤素取代基取代，其中(C₃‑C₇)‑环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基和(C₁‑C₄)‑烷氧基，和其中苯基和5‑或6‑元杂芳基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷氧基和(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基，R¹⁶代表氢或(C₁‑C₆)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被羟基取代，或者R¹⁵和R¹⁶与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基，条件是，基团R¹³和R¹⁵两者不同时代表苯基或5‑或6‑元杂芳基，或者R¹³和R¹⁵与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，条件是，基团对 R¹³和R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶，和R¹³和R¹⁵ 不多于一个同时形成碳环或杂环，R¹⁷代表氢或(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可被1‑5个取代基氟取代，m代表0、1或2，n代表0或1，R¹⁸代表氢、氰基或(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可被1‑5个取代基氟取代，R¹⁹代表氢或(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可被1‑5个取代基氟取代，R²⁰代表氢或(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可被1‑5个取代基氟取代，R²¹代表氢或(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₁‑C₄)‑烷基可以被1‑3个取代基氟取代，或者R¹⁸和R¹⁹与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基，或者R²⁰和R²¹与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基，或者R¹⁸和R²⁰与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基，条件是，基团对R¹⁸和R¹⁹、R²⁰和R²¹，和R¹⁸和R²⁰ 不多于一个同时形成碳环或杂环，R²²代表(C₁‑C₆)‑烷基、氰基、(C₁‑C₆)‑烷氧基、经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基、5至9元碳环基、苯基、茚满基或5至10元杂芳基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被氰基取代，以及被氟取代最多六次，其中(C₁‑C₆)‑烷氧基可以被羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、苯基或(C₂‑C₄)‑烯基取代，其中苯基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、羟基羰基、‑(C=O)NR²⁵R²⁶、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基、(C₃‑C₆)‑环烷基磺酰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基、5至10元杂芳基和(C₃‑C₇)‑环烷基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、‑(C=O)NR²⁵R²⁶、(C₁‑C₄)‑烷氧基、(C₃‑C₆)‑环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、苯基、羟基和氨基，其中苯基可以被1‑3个卤素取代基取代，其中氨基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C₁‑C₆)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、(C₃‑C₆)‑环烷基磺酰基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基和甲氧基‑(C₁‑C₄)‑烷基，其中(C₃‑C₆)‑环烷基可以被氨基或羟基取代，并且其中R²⁵和R²⁶ 各自彼此独立地代表氢、(C₁‑C₄)‑烷基或(C₃‑C₇)‑环烷基，其中茚满基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和羟基，其中5至10元杂芳基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、(C₁‑C₆)‑烷基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、氨基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、羟基羰基、‑(C=O)NR²⁵R²⁶、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3‑噻唑‑5‑基和(C₃‑C₇)‑环烷基，其中(C₁‑C₆)‑烷基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基磺酰基、(C₁‑C₄)‑烷基羰基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基、羟基羰基、(C₁‑C₄)‑烷基硫基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5‑元杂芳基、四氢噻吩基‑1,1‑二氧化物、(C₃‑C₇)‑环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2‑氧代吡咯烷‑1‑基、哌嗪基、四氢噻吩基‑1,1‑二氧化物、硫代吗啉基‑1,1‑二氧化物和氮杂丁环，其中5‑元杂芳基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C₁‑C₄)‑烷基和(C₁‑C₄)‑烷氧基，其中哌啶基可以被1‑4个取代基氟取代，其中苯基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C₁‑C₄)‑烷基和(C₁‑C₄)‑烷氧基，其中氮杂丁环可以被羟基取代，其中哌嗪基可以被1‑3个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基和三氟甲基，并且其中R²⁵和R²⁶ 各自彼此独立地代表氢、(C₁‑C₄)‑烷基或(C₃‑C₇)‑环烷基，其中经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氧代、氟、羟基和(C₁‑C₄)‑烷基，和其中5至9元碳环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、氟、氰基、羟基、羟基羰基、(C₁‑C₄)‑烷氧基羰基和(C₁‑C₄)‑烷基，R⁴代表氢，R⁵代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₇)‑环烷基、(C₂‑C₄)‑炔基、(C₁‑C₄)‑烷基氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C₁‑C₄)‑烷氧基、氨基、4至7元杂环基或5‑或6‑元杂芳基。