[发明专利]抗体-药物缀合物以及其在疗法中的用途

摘要

本发明涉及新型抗体‑药物缀合物以及其在疗法(尤其是抗癌或抗炎疗法)中的用途。本发明还涉及用作连接体的合成产物，其由连接体头和连接体主体组成。本发明还涉及制备所述连接物和所述抗体‑药物缀合物的方法。

主权项

一种产物，其特征在于，所述产物符合式I，所述式I选自式IB、IB1、IB2和IA：在式IA和IB中：X为Br或I，或基团，或基团，其中X_a为卤素或离核体，A表示芳基或环烷基基团，所述芳基或环烷基基团是碳环型或杂环型的，或者A表示基团、基团或基团，X₁为C＝O或NH基团或单键，X₂为NH基团或C＝O或单键，X₃为氧或单键，s等于1、2或3，r等于0、1或2，应当理解，r+s之和等于3，n₁为等于0或1的整数，n₂为等于1、2或3的整数，和n₃为等于1、2或3的整数，n₄为等于1、2、3或4的整数，W表示‑基团‑L，其表示包含末端反应性官能团的连接体主体，‑在涉及荧光检测的诊断或分析中使用的荧光团基团‑FL，其优选地选自：若丹明，或其衍生物，优选地若丹明B；异硫氰酸荧光素(FITC)；Cy染料，其优选地选自Cy5、Cy5.5、Cy7；Alexa fluor染料，其优选地选自Alexa Fluor 647、700或750；德克萨斯红；尼罗蓝A；别藻蓝蛋白(APC)，以及其与其他荧光染料尤其是前面提及的那些荧光染料的缀合物；藻红蛋白(PE)，以及其与其他荧光染料尤其是前面提及的那些荧光染料的缀合物，‑放射性基团R＊，其优选地包含要么双功能配体，其任选地是双峰型的，和其优选地选自DOTA、DTPA、C‑DOTA、NODAGA、NETA、C‑NETA、DEPA、C‑DEPA、TETA、TE2A、HYNIC、DAT、MAMA的衍生物，要么双功能配体，其优选地选自由EDTA、CyEDTA、EDTMP、DTPMP、DTPA、CyDTPA、Cy₂DTPA、DTPA‑MA、DTPA‑BA、BOPA构成的列表中的无环螯合剂，要么双功能配体，其优选地选自由DOTA、TRITA、TETA、DOTA‑MA、DO3A‑HP、DOTMA、DOTA‑pNB、DOTP、DOTMP、DOTEP、DOTMPE、F‑DOTPME、DOTPP、DOTBzP、DOTA‑单酰胺、p‑NCS‑DOTA、p‑NCS‑PADOTA、BAT、DO3TMP‑单酰胺、p‑NCS‑TRITA、NOTA、CHX‑A”‑DTPA构成的列表中的大环螯合剂，要么阳离子、阴离子、中性或可切割类型的双功能螯合剂，要么放射性核素，其优选地选自⁶⁷Cu、⁶⁴Cu、⁹⁰Y、¹⁰⁹Pd、¹¹¹Ag、¹⁴⁹Pm、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、^99mTc、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、¹¹¹In、⁹⁰Y、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹⁷Au、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、¹⁰⁵Rh、¹⁶⁵Ho、¹⁶⁶Ho、¹⁶¹Tb、¹⁴⁹Pm、⁴⁴Sc、⁴⁷Sc、⁷⁰As、⁷¹As、⁷²As、⁷³As、⁷⁴As、⁷⁶As、⁷⁷As、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²⁵Ac、^117mSn、⁶⁷Ga、²⁰¹Tl、¹²³I、¹³¹I、¹⁶⁰Gd、¹⁴⁸Nd、⁸⁹Sr、²¹¹At，‑细胞毒性药物M，其选自化疗剂或毒素，特别是单甲基奥瑞斯他汀E或单甲基奥瑞斯他汀F，‑基团‑L‑M，其中L和M具有前述含义，P为包含至少一个二硫桥的蛋白质，并且t表示1至15的整数，优选地1至6和13的整数，以及所述羧酸官能团的衍生物，例如盐、酯或酰胺，优选地与丁二酰亚胺形成的酰胺。