[发明专利]PCSK9的小分子调节剂和其使用方法

摘要

一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或外消旋混合物或立体异构体，和使用所述化合物预防或治疗LDL-胆固醇相关疾病或病症的方法，以及包含所述化合物的试剂盒和组合物。

主权项

一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或外消旋混合物或立体异构体，其中：R1为‑CH(OH)R_a或‑B(OR_b)(OR_c)；R2为‑H、‑CH₂R_d、‑CHR_d(R_e)、‑CH₂(CH₂)_mC(O)R_j、‑CH₂(CH₂)_mC(O)N(R_d)R_e或‑CH₂(CH₂)_mS(O)_nN(R_d)R_e；R3、R4、R5、R6、R7和R8是相同或不同的且独立地为氢或以下基团中的一者：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6硫代烷基、C1‑6氨基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述基团任选地经一个或多个C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基、‑CN、‑C(O)N(R_f)R_g、‑C(O)OR_f、‑C(R_f)(R_g)OR_h、‑OR_f、‑OC(O)OR_f、‑OC(O)NR_f(R_g)、‑SR_f、‑S(O)_nR_f、‑S(O)_nN(R_f)R_g、‑S(O)_nN(R_f)C(O)R_g、‑N(R_f)R_g、‑N(R_f)C(O)R_g、‑‑N(R_f)C(O)OR_g、‑N(R_f)C(O)N(R_g)(R_h)、‑N(R_f)S(O)_nR_g和‑N(R_f)S(O)N(R_g)R_h取代基取代；当(R3和R4)或(R5和R6)或(R7和R8)不是氢时，括号内的对也可以与‑C(O)‑、‑CO₂‑、‑C(O)N(H)‑、‑C(O)N(R_x)‑、‑O‑、‑NH‑、‑N(R_x)‑、‑S‑、‑S(O)_n‑、‑S(O)_nN(H)‑、‑S(O)_nN(R_x)‑基团连接以形成环状结构；R9为R_iC(O)‑、R_iS(O)_n‑、RiOC(O)‑、R_iNHC(O)‑、R_iNHS(O)_n‑、R_k(R_l)NC(O)‑、R_l(R_l)NS(O)_n‑、R_mOR_iC(O)‑、R_mC(O)R_iC(O)‑或一个或多个氨基酸残基；R_a为C1‑3烷基、C1‑2氟烷基或环丙基；R_b和R_c是相同或不同的且独立地为H或C1‑6烷基或可以连接在一起以形成环状5‑或6‑员环结构，或与另外的脂族或芳族环体系稠合，所述环状5‑或6‑员环结构或脂族或芳族环体系任选地经一个或多个C1‑6烷基和/或C1‑6卤代烷基取代基取代；R_d和R_e是相同或不同的且独立地为H或以下基团中的一者：C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基或C3‑4环烷基，或可以直接或与‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R_x)‑‑O‑、‑N(R_x)‑、‑S‑、‑S(O)_n‑或‑S(O)_nN(R_x)‑基团连接在一起以形成环状3‑8员环结构；R_f、R_g、R_h、R_k和R_l是相同或不同的且独立地为H或以下基团中的一者：C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C3‑4环烷基，或可以直接或与‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(R_x)‑、‑O‑、‑N(R_x)‑、‑S‑、‑S(O)_n‑或‑S(O)_nN(R_x)‑基团连接在一起以形成环状3‑8员环结构；R_i为C1‑10烷基、C1‑10杂烷基、C3‑8环烷基、C1‑10卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基、C1‑10烷基‑C3‑8环烷基、C1‑10烷基‑杂环基、C1‑10烷基‑芳基、C1‑10烷基‑杂芳基、C1‑10杂烷基‑C3‑8环烷基、C1‑10杂烷基‑杂环基、C1‑10杂烷基‑芳基或C1‑10杂烷基‑杂芳基，其中所述基团任选地经一个或多个卤素、C1‑6氨基烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代；R_m为C1‑10烷基、C1‑10杂烷基、C3‑8环烷基、C1‑10卤代烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述基团任选地经一个或多个卤素、C1‑6氨基烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、C1‑6卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代；R_j为OR_d或N(R_d)(R_e)；R_x为H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑4环烷基、‑C(O)R_y、‑C(O)OR_y、‑C(O)NH₂、‑C(O)NH(R_y)或‑C(O)NHS(O)_nR_y；R_y为C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或C3‑4环烷基；m为值0或1的整数；且n为值1或2的整数，限制条件为：1)当R1为‑CH(OH)R_a时，R2为‑CHR_d(R_e)、‑CH₂(CH₂)_mC(O)R_j、‑CH₂(CH₂)_mC(O)N(R_d)R_e或‑CH₂(CH₂)_mS(O)_nN(R_d)R_e；且2)当R1为‑B(OR_b)(OR_c)时，R2为‑H、‑CH₃、‑CHR_d(R_e)、‑CH₂(CH₂)_mC(O)R_j、‑CH₂(CH₂)_mC(O)N(R_d)R_e或‑CH₂(CH₂)_mS(O)_nN(R_d)R_e。