[发明专利]S1P调节剂

摘要

式(I)化合物可调节一种或多种S 1P受体的活性。1‑磷酸鞘氨醇(S IP)是通过刺激内皮细胞分化基因(EDG)受体家族的五个成员，即S1P1、S1P2、S1P3、S1P4以及S1P5(先前为EDG1、EDG5、EDG3、EDG6以及EDG8)引起多种细胞反应的溶血磷脂介体。所述EDG受体是G蛋白偶联受体(GPCR)并且在受刺激时经由激活异源三聚G蛋白α(Ga.)亚单位和β‑γ(G()y)二聚体传播第二信使信号。

主权项

一种由式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X为O；A2为CR3，并且A1、A3、A4、A5和A6各自独立地为CR2，“‑‑‑‑‑‑”表示双键；R1为任选被一至三个独立地选择的R6取代的环己基；R2在每次出现时独立地选自由氢、卤基、羟基、硝基、氰基、羧基、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C3‑8环烷基、C3‑8卤环烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、C3‑8环烷氧基、C3‑8卤环烷氧基、C1‑6烷酰基、氨基、N‑(C1‑6烷基)氨基、N,N‑二‑(C1‑6烷基)氨基、C1‑6烷氧羰基、C1‑6烷酰氧基、氨甲酰基、N‑(C1‑6烷基)氨甲酰基、N,N‑二‑(C1‑6烷基)氨甲酰基、C1‑6烷基酰胺基、巯基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷基磺酰基、氨磺酰基、N‑(C1‑6烷基)氨磺酰基、N,N‑二‑(C1‑6烷基)氨磺酰基以及C1‑6烷基磺酰胺基组成的组；R3为卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基或氰基；R5为C1‑6烷基、C3‑8碳环基、3至8元杂环基、C6‑10芳基、5至10元杂芳基、包含6至12个环成员的桥环系统、包含5‑14个环成员的螺环系统；或由下式表示的双环系统：其中B’和B”独立地选自由单环C3‑8碳环基、单环3至8元杂环基、苯基或5至6元杂芳基组成的组；其中R5可任选地被1至4个独立地选择的R7取代；R6在每次出现时独立地选自由卤基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷基、C3‑8环烷基、C6‑10芳基、C1‑6烷氧基‑C1‑6烷基以及三‑(C1‑6烷基)硅烷基组成的组；或连接于同一碳原子的两个R6可形成C3‑8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；R7在每次出现时独立地为卤基、羟基、硝基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑4卤烷氧基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C3‑8卤环烷基、C3‑8环烷氧基、C3‑8卤环烷氧基、‑NRaRb、‑C(O)NRaRb、‑N(Ra)C(O)Rb、‑C(O)Ra、‑S(O)rRa或‑N(Ra)S(O)2Rb；R8和R9各自独立地为氢、羧基、C1‑6烷基或C2‑6烯基；或R8和R9连同其所连接的碳一起为‑C(＝O)‑、C3‑8螺环烷基或3至8元螺杂环烷基；R10为氢或C1‑6烷基；R11为‑C(O)OR15；R15为氢；R17和R18在每次出现时各自独立地为氢、卤基或C1‑4卤烷基；Ra和Rb在每次出现时独立地为氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑8环烷基、C6‑10芳基或C3‑8卤环烷基；m为0或1，其条件是当m为0时，R5包含至少一个氮；n为整数1至6；p为0或整数1至6，且r在每次出现时独立地为0、1或2，其条件是所述化合物不为2‑(((2‑((4‑(叔丁基)环己基)氧基)‑4‑甲基萘‑1‑基)甲基)氨基)乙酸甲酯；2‑(((2‑((4‑(叔丁基)环己基)氧基)‑4‑甲基萘‑1‑基)甲基)氨基)乙酸；4‑(((2‑((4‑(叔丁基)环己基)氧基)‑4‑甲基萘‑1‑基)甲基)氨基)丁酸；1‑((2‑((4‑(叔丁基)环己基)氧基)‑4‑甲基萘‑1‑基)甲基)氮杂环丁烷‑3‑甲酸甲酯；1‑((2‑((4‑(叔丁基)环己基)氧基)‑4‑甲基萘‑1‑基)甲基)氮杂环丁烷‑3‑甲酸；3‑(((2‑((4‑(叔丁基)环己基)氧基)‑4‑甲基萘‑1‑基)甲基)氨基)丙酸乙酯；3‑(((2‑((4‑(叔丁基)环己基)氧基)‑4‑甲基萘‑1‑基)甲基)氨基)丙酸；1‑((2‑((4‑(叔丁基)环己基)氧基)‑4‑甲基萘‑1‑基)甲基)吡咯烷‑3‑甲酸甲酯；或1‑((2‑((4‑(叔丁基)环己基)氧基)‑4‑甲基萘‑1‑基)甲基)吡咯烷‑3‑甲酸。