[发明专利]一种埃索美拉唑钠的工业化生产方法

摘要

本发明提供了一种埃索美拉唑钠的工业化生产方法，该方法在相转移催化剂和强碱的作用下，缩合制得奥美拉唑硫醚，再通过低温不对称氧化，降低了氮氧化物及砜化物的生成，得到埃索美拉唑（如式III所示）的有机溶液，直接投入醇钠溶液，使得不对称氧化后处理、成盐和结晶精制三步操作一步完成，多批次得到埃索美拉唑钠成品，纯度＞99.8%，异构体0.05%以下，单杂小于0.1%，符合药用级原料药要求。本制备方法省去了埃索美拉唑和埃索美拉唑钠的提取纯化步骤，缩短了生产周期，大大节约了生产成本，避免了砜杂质在生产过程中增大的可能，制备方法安全可靠，简单易操作，成盐稳定，重复性好，使产品品质得到更好的提高。

主权项

一种埃索美拉唑钠的工业化生产方法，包括以下步骤：（1）将2‑ 巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑与2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐溶于非亲水性有机溶剂中，加入相转移催化剂，于0～40℃缓慢滴加无机碱的水溶液并反应至2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐残留小于1.0%，静置取下层有机层，干燥，浓缩，降温析晶，离心得到奥美拉唑硫醚；所述2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐与2‑ 巯基‑5‑甲氧基苯并咪唑的摩尔比1：1～2；（2）将奥美拉唑硫醚溶于甲苯，加入D–（–）酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、水于30～60℃置换，构成手性催化体系，滴加N,N‑二异丙基乙胺和枯烯过氧化氢，保持反应体系温度0～40℃，进行不对称手性氧化反应，反应至原料残留小于5%，加入有机碱萃取，静置取水层，酸调pH值6～10，再用非亲水性有机酮萃取，取有机层，干燥，活性炭脱色，过膜转移至反应釜内，再过膜加入非良性溶剂，滴加或缓慢加入有机醇钠的醇溶液，保持反应体系10～50℃，搅拌10～24h析晶，离心，减压干燥得埃索美拉唑钠产品；所述D–（–）酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯与水的摩尔比为1～3：1：0.1～0.5；所述的非良性溶剂为甲苯、乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷，其与非亲水性有机酮的质量比为1～20：1。