[发明专利]一种甲磺酸卡莫司他的制备方法

摘要

本发明公开了一种甲磺酸卡莫司他的制备方法，以二甲胺和氯乙酰氯反应得3-吡咯烷酮盐酸盐,然后3-吡咯烷酮盐酸盐粗品加对羟基苯乙酸、三乙胺反应得甲磺酸卡莫司他，甲磺酸卡莫司他精制得甲磺酸卡莫司他产品。本发明制备的甲磺酸卡莫司他质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。

主权项

一种甲磺酸卡莫司他的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）、将二氯甲烷加入到反应容器中搅拌、冷却，冷却到0 — ‑10℃时开始滴加二甲胺水溶液，同时滴加氯乙酰氯；滴加过程控制温度5 — ‑10℃，体系pH控制在4—7，滴完后在5 — ‑10℃下反应1h，反应过程pH控制在 5—7，反应结束后静置20min，分液，有机层减压浓缩，得到3‑吡咯烷酮盐酸盐粗品，3‑吡咯烷酮盐酸盐粗品在130℃以内进行减压蒸馏，得到3‑吡咯烷酮盐酸盐蒸馏品；其中，二甲胺水溶液、氯乙酰氯和二氯甲烷的摩尔比为1:0.4‑0.5:3‑3.5；（2）、把步骤（1）得到的3‑吡咯烷酮盐酸盐、部分三乙胺、第一部分亚硫酸氢钠和对羟基苯乙酸对羟基苯乙酸按顺序投入反应容器中进行低速搅拌，然后再滴加剩余的三乙胺，滴加温度40‑95℃，滴完后保持80‑95℃反应3h，反应结束后，添加第二部分亚硫酸氢钠，加入开始温度70℃以上，加入终了温度48℃以上，加完后，冷却降温，40℃时加入晶种，保持冷却温度0‑5℃、析晶2h，析晶后过滤，滤饼洗涤、抽干后得到甲磺酸卡莫司他粗品；把甲磺酸卡莫司他粗品、乙酸乙酯加入到第三部分亚硫酸氢钠中加热溶解，溶解完后，降温析晶，保持析晶温度0‑5℃、析晶时间1h，析晶后抽滤，滤饼经洗涤、抽干后再减压干燥，得甲磺酸卡莫司他精干品；所述的3‑吡咯烷酮盐酸盐、三乙胺、亚硫酸氢钠和对羟基苯乙酸对羟基苯乙酸的质量比为1 ：0.5‑0.9 ：0.015‑0.025 ：1.3‑1.5；；所述的两部分三乙胺的质量比为1:1.8‑2；所述的三部分亚硫酸氢钠的质量比为1:0.125:0.5；所述的甲磺酸卡莫司他粗品和乙酸乙酯的质量比为1:0.6‑0.8；（3）、把步骤（2）得到的甲磺酸卡莫司他精干品加入到乙腈中加热溶解，溶解结束后，冷却温度到0‑5℃、析晶1h，析晶结束后，抽滤，滤饼洗涤、抽干、减压干燥，得到甲磺酸卡莫司他产品。