[发明专利]一种合成拉米夫定中间体的方法

摘要

本发明公开了一种合成拉米夫定中间体的方法，所述方法包括：使式VI所示化合物与盐酸甲醇溶液进行甲醚化反应，得到式V所示化合物；使式V所示化合物与硼氢化钠在乙醇中进行还原反应，得到式IV所示化合物；使式IV所示化合物在有机碱作用下与氯代碳酸酯进行酯化反应生成双环羧酯，得到式III所示化合物；使式III所示化合物在酸催化下与乙酸酐进行酰化反应，得到式II所示化合物；使式II所示化合物在三甲基碘硅烷的催化下与硅烷保护的N4‑乙酰氨基胞嘧啶进行糖基化反应，得到式I’所示的内消旋化合物；对I’所示的内消旋化合物进行重结晶拆分，得到式I所示的拉米夫定中间体。本发明方法具有操作简单，成本低，产物纯度高等优点。

主权项

一种合成拉米夫定中间体的方法，包括如下反应路线：其特征在于：反应a是使式VI所示化合物与盐酸甲醇溶液进行甲醚化反应，反应结束经过无机碱中和后再进行减压浓缩，得到式V所示化合物；反应b是使式V所示化合物与硼氢化钠在乙醇中进行还原反应，得到式IV所示化合物；反应c是使式IV所示化合物在有机碱作用下与氯代碳酸酯进行酯化反应生成双环羧酯，得到式III所示化合物；反应d是使式III所示化合物在酸催化下与乙酸酐在8～10℃进行酰化反应，反应结束，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，浓缩过程中使用有机碱调控浓缩液的pH值维持在7，得到式II所示化合物；反应e是使式II所示化合物在三甲基碘硅烷的催化下与硅烷保护的N4‑乙酰氨基胞嘧啶在0～5℃进行糖基化反应；反应结束，先采用硫代硫酸钠水溶液洗涤过量的碘，然后用碱调节有机相的pH值至中性，再进行减压浓缩，浓缩后的残渣采用乙酸乙酯或正己烷溶解，再采用碱溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩至无液体流出，得到式I’所示的内消旋化合物反应f是对I’所示的内消旋化合物进行重结晶拆分：首先将式I’所示的内消旋化合物加入醇溶剂中，加热至回流和溶清；在回流状态下滴加烷烃类溶剂；滴毕，控温在5℃以下搅拌析晶；过滤，洗涤，干真空燥，得到式I所示的拉米夫定中间体。