[发明专利]（3aS,6aR）-1,3-二苄基四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法

摘要

本发明涉及一种（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮的制备方法。该方法包括：以（S）-环氧氯丙烷为起始原料，先氰基化、再加入硫代乙酸盐开环、磺酰氯酯化，制得（S）-3-对甲苯磺酰氧基-4-乙酰巯基正丁腈，再和苄胺取代反应，制得（R）-3-苄基氨基-4-乙酰巯基正丁腈；继续脱保护、成环制得（R）-β-苄基氨基-γ-硫代丁内酯，最后经卤代、苄胺取代和酰胺化，再加热重排得到（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-（1H）-二酮。本发明原料价廉易得，反应条件易于操作；各步反应选择性高，产品成本低，适于工业化生产。

主权项

一种（3aS,6aR）‑1,3‑二苄基四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑（1H）‑二酮的合成方法，以（S）‑环氧氯丙烷为起始原料，包括步骤如下：（1）将（S）‑环氧氯丙烷在溶剂I中，先与氰化钠或氰化钾进行取代反应，再加入硫代乙酸盐进行开环反应得到羟基化合物，在碱存在下再加入磺酰氯进行酯化反应，得到（S）‑3‑对甲苯磺酰氧基‑4‑乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）；所述溶剂I为四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺；所述硫代乙酸盐为硫代乙酸钠或硫代乙酸钾；所述磺酰氯为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和甲基磺酰氯。（2）将（S）‑3‑对甲苯磺酰氧基‑4‑乙酰巯基正丁腈（Ⅱ）在溶剂II中，和苄胺进行取代反应，制得（R）‑3‑苄基氨基‑4‑乙酰巯基正丁腈（Ⅲ），所述溶剂II为四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲氧基环戊烷、N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺；（3）将（R）‑3‑苄基氨基‑4‑乙酰巯基正丁腈（Ⅲ）在溶剂III中、酸性脱保护试剂存在下加热回流，制得（R）‑β‑苄基氨基‑γ‑硫代丁内酯（Ⅳ），所述的溶剂III为二氯乙烷、四氯化碳或二氯甲烷；所述的酸性脱保护试剂为盐酸、硫酸或磷酸；（4）将（R）‑β‑苄基氨基‑γ‑硫代丁内酯（Ⅳ）于溶剂IV中，加入过氧化苯甲酰，加热至70‑90℃，再加入卤代试剂，回流反应，得到α‑卤代‑（R）‑β‑苄基氨基‑γ‑硫代丁内酯；所述的溶剂IV为二氯乙烷、四氯化碳或苯;所述的卤代试剂为N‑氯代丁二酰亚胺、N‑溴代丁二酰亚胺、三聚氯氰或1,3‑二溴‑5,5‑二甲基海因；（5）将α‑卤代‑（R）‑β‑苄基氨基‑γ‑硫代丁内酯于溶剂II中，加入苄胺于30℃进行取代反应，制得α（R，S），β（R）‑二苄基氨基‑γ‑硫代丁内酯；步骤（5）中所述溶剂II与步骤（2）中的溶剂II相同；（6）将α（R，S），β（R）‑二苄基氨基‑γ‑硫代丁内酯于溶剂IV中，滴加固体光气和溶剂IV，调节pH为10‑12，0℃反应，制得（3aS,6aR）,(3aR,6aR)‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑（1H）‑二酮(Ⅴ)，所述溶剂IV与步骤（4）中的溶剂IV相同；（7）将制得的（3aS,6aR）,(3aR,6aR)‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑（1H）‑二酮(Ⅴ)粗品，溶于溶剂V中，于搅拌条件下加热进行重排反应，回流反应3‑5小时；反应物后处理，得（3aS,6aR）‑1,3‑二苄基‑四氢‑4H‑噻吩并[3,4‑d]咪唑‑2,4‑（1H）‑二酮（Ⅰ）结晶粉末。