[发明专利]抗糖尿病的三环化合物

摘要

结构式(I)的新化合物及其药学上可接受的盐是G-蛋白偶联受体40(GPR40)的激动剂，其可用于治疗、预防和抑制由G-蛋白-偶联受体40介导的疾病。本发明的化合物可用于治疗II型糖尿病及通常与该疾病有关的病症，包括肥胖症和脂质障碍，例如混合型或糖尿病性的血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。

主权项

结构式I的化合物：或其药学上可接受的盐；其中X选自：(1) 氧，和(2) NH；T选自：CH、N和N‑氧化物；U选自：CH、N和N‑氧化物；V选自：CH、N和N‑氧化物；条件是T、U和V中的一个或两个是N或N‑氧化物；A选自：(1) 芳基，和(2) 杂芳基，其中A是未取代的或被1‑5个选自Ra的取代基取代；B选自：(1) 芳基，(2) 芳基‑O‑，(3) C3‑6环烷基‑，(4) C3‑6环烷基‑C1‑10烷基‑，(5) C3‑6环烷基‑C1‑10烷基‑O‑，(6) C2‑5环杂烷基‑，(7) 杂芳基，(8) 杂芳基‑O‑，(9) 芳基‑C1‑10烷基‑，和(10) 杂芳基‑C1‑10烷基‑；其中B是未取代的或被1‑5个选自Rb的取代基取代；R1选自：(1) 卤素，(2) ‑ORe，(3) ‑CN，(4) ‑C1‑6烷基，和(5) ‑C3‑6环烷基，其中每个‑C1‑6烷基和‑C3‑6环烷基是未取代的或被1‑3个选自Ri的取代基取代；R2选自：(1) 氢，(2) ‑C1‑6烷基，和(3) ‑C3‑6环烷基，其中每个‑C1‑6烷基和‑C3‑6环烷基是未取代的或被1‑3个选自Rj的取代基取代；R3选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) ‑ORe，(4) ‑C1‑6烷基，(5) ‑C2‑6链烯基，(6) ‑C2‑6炔基，和(7) ‑C3‑6环烷基，其中每个C1‑6烷基、C2‑6链烯基、C2‑6炔基和C3‑6环烷基是未取代的或被1‑3个选自RL的取代基取代；R4选自：(1) 氢，(2) 卤素，(3) ‑ORe，(4) ‑C1‑6烷基，(5) ‑C2‑6链烯基，(6) ‑C2‑6炔基，和(7) ‑C3‑6环烷基，其中每个‑C1‑6烷基、‑C2‑6链烯基、‑C2‑6炔基和‑C3‑6环烷基是未取代的或被1‑3个选自RL的取代基取代；R5选自：(1) 氢，(2) ‑C1‑3烷基，和(3) 卤素；R6选自：(1) 氢，(2) ‑C1‑3烷基，和(3) 卤素，或R5和R6可以一起形成氧代；Ra选自：(1) ‑C1‑6烷基，(2) 卤素，(3) ‑ORe，(4) ‑NRcS(O)mRe，(5) ‑S(O)mRe，(6) ‑S(O)mNRcRd，(7) ‑NRcRd，(8) ‑C(O)Re，(9) ‑OC(O)Re，(10) ‑CO2Re,(11) ‑CN,(12) ‑C(O)NRcRd,(13) ‑NRcC(O)Re,(14) ‑NRcC(O)ORe,(15) ‑NRcC(O)NRcRd,(16) ‑CF3,(17) ‑OCF3,(18) ‑OCHF2,(19) ‑C3‑6环烷基，和(20) ‑C2‑5环杂烷基；Rb独立地选自：(1) ‑C1‑10烷基，(2) ‑C2‑10链烯基，(3) 卤素，(4) ‑OH，(5) ‑OC1‑10烷基，(6) ‑OC2‑10 链烯基，(7) ‑O(CH2)pOC1‑10烷基，(8) ‑O(CH2)pC3‑6环烷基，(9) ‑O(CH2)pC3‑6环烷基‑C1‑10烷基‑，(10) ‑O(CH2)pC2‑10环杂烷基，(11) ‑O(CH2)pC2‑5环杂烷基‑C1‑10烷基‑，(12) ‑O‑芳基，(13) ‑O‑杂芳基，(14) ‑O‑芳基‑C1‑10烷基‑，(15) ‑O‑杂芳基‑C1‑10烷基‑，(16) ‑NRcS(O)mRe,(17) ‑S(O)mRe,(18) ‑S(O)mNRcRd,(19) ‑NRcRd,(20) ‑C(O)Re,(21) ‑OC(O)Re,(22) ‑CO2Re,(23) ‑CN,(24) ‑C(O)NRcRd,(25) ‑NRcC(O)Re,(26) ‑NRcC(O)ORe,(27) ‑NRcC(O)NRcRd,(28) ‑O(CH2)pO‑C3‑6环烷基，(29) ‑O(CH2)pO‑C2‑10环杂烷基，(30) ‑CF3,(31) ‑OCF3,(32) ‑OCHF2,(33) ‑(CH2)p‑C3‑6环烷基，(34) ‑(CH2)p‑C2‑10环杂烷基，(35) 芳基，(36) 杂芳基，(37) 芳基‑C1‑10烷基‑，和(38) 杂芳基‑C1‑10烷基‑，其中每个Rb是未取代的或被1‑5个选自Rk的取代基取代；Rc和Rd每个独立地选自：(1) 氢，(2) C1‑10烷基，(3) C2‑10链烯基，(4) C3‑6环烷基，(5) C3‑6环烷基‑C1‑10烷基‑，(6) 环杂烷基，(7) 环杂烷基‑C1‑10烷基‑，(8) 芳基，(9) 杂芳基，(10) 芳基‑C1‑10烷基‑，和(11) 杂芳基‑C1‑10烷基‑，或Rc和Rd与它们所连接的原子（诸原子）一起形成含有0‑2个额外的杂原子的4‑7元环杂烷基环，所述杂原子独立地选自氧、硫和N‑Rg，以及其中每个Rc和Rd是未取代的或被1‑3个独立地选自Rf的取代基取代；每个Re独立地选自：（1） 氢，（2） ‑C1‑10烷基，（3） ‑C2‑10链烯基，（4） ‑C3‑6环烷基，（5） ‑C3‑6环烷基‑C1‑10烷基‑，（6） ‑C2‑5环杂烷基，（7） ‑C2‑5环杂烷基‑C1‑10烷基‑，（8） 芳基，（9） 杂芳基，（10） 芳基‑C1‑10烷基‑，和（11） 杂芳基‑C1‑10烷基‑，其中每个Re是未取代的或被1‑3个选自Rh的取代基取代；每个Rf选自：(1) 卤素，(2) C1‑10烷基，(3) ‑OH，(4) ‑O‑C1‑4烷基，(5) ‑S(O)m‑C1‑4烷基，(6) ‑CN，(7) ‑CF3，(8) ‑OCHF2，和(9) ‑OCF3，其中每个C1‑10烷基是未取代的或被1‑3个独立地选自：‑OH、卤素、氰基和‑S(O)2CH3的取代基取代；每个Rg选自：(1) 氢，(2) ‑C(O)Re，和(3) ‑C1‑10烷基，其中‑C1‑10烷基是未取代的或被1‑5个氟取代；每个Rh选自：(1) 卤素，(2) C1‑10烷基，(3) ‑OH，(4) ‑O‑C1‑4烷基，(5) ‑S(O)m‑C1‑4烷基，(6) ‑CN，(7) ‑CF3，(8) ‑OCHF2，和(9) ‑OCF3，其中每个C1‑10烷基是未取代的或被1‑3个独立地选自：‑OH、卤素、氰基和‑S(O)2CH3的取代基取代；Ri独立地选自：(1) ‑C1‑6烷基，(2) ‑ORe,(3) ‑NRcS(O)mRe,(4) 卤素，(5) ‑S(O)mRe,(6) ‑S(O)mNRcRd,(7) ‑NRcRd,(8) ‑C(O)Re,(9) ‑OC(O)Re,(10) ‑CO2Re,(11) ‑CN,(12) ‑C(O)NRcRd,(13) ‑NRcC(O)Re,(14) ‑NRcC(O)ORe,(15) ‑NRcC(O)NRcRd,(16) ‑CF3,(17) ‑OCF3,(18) ‑OCHF2,(19) ‑C3‑6环烷基，和(20) ‑C2‑5环杂烷基；Rj独立地选自：(1) ‑C1‑6烷基，(2) ‑ORe,(3) ‑NRcS(O)mRe,(4) 卤素，(5) ‑S(O)mRe,(6) ‑S(O)mNRcRd,(7) ‑NRcRd,(8) ‑C(O)Re,(9) ‑OC(O)Re,(10) ‑CO2Re,(11) ‑CN,(12) ‑C(O)NRcRd,(13) ‑NRcC(O)Re,(14) ‑NRcC(O)ORe,(15) ‑NRcC(O)NRcRd,(16) ‑CF3,(17) ‑OCF3,(18) ‑OCHF2,(19) ‑C3‑6环烷基，和(20) ‑C2‑5环杂烷基；每个Rk独立地选自：(1) 卤素，(2) ‑C1‑10烷基，(3) ‑OH，(4) 氧代，(5) 卤素，(6) ‑O‑C1‑4烷基，(7) ‑SO2‑C1‑6烷基，(8) ‑C1‑6烷基‑SO2C1‑6烷基，(9) ‑CN,(10) ‑CF3,(11) ‑OCHF2,(12) ‑OCF3,(13) ‑NH2,(14) ‑NHSO2C1‑6烷基，(15) ‑NHCOC1‑6烷基，(16) =N(OCH3),(17) ‑P(O)(OH)2，和(18) ‑P(O)(OC1‑6烷基)2,其中每个C1‑10烷基是未取代的或被1‑3个独立地选自：‑OH、‑OC1‑6烷基、卤素、氰基和‑S(O)2C1‑6烷基的取代基取代；RL选自：(1) ‑C1‑6烷基,(2) 卤素,(3) ‑ORe,(4) ‑NRcS(O)mRe,(5) ‑S(O)mRe,(6) ‑S(O)mNRcRd,(7) ‑NRcRd,(8) ‑C(O)Re,(9) ‑OC(O)Re,(10) ‑CO2Re,(11) ‑CN,(12) ‑C(O)NRcRd,(13) ‑NRcC(O)Re,(14) ‑NRcC(O)ORe,(15) ‑NRcC(O)NRcRd,(16) ‑CF3,(17) ‑OCF3,(18) ‑OCHF2,(19) ‑C3‑6环烷基，和(20) ‑C2‑5环杂烷基；每个n独立地选自：0、1、2、3或4；每个m独立地选自：0、1或2；和每个p独立地选自：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。