[发明专利]作为激酶抑制剂的二氢吡咯烷子基-嘧啶

摘要

本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐；在本文中有进一步描述。本发明进一步提供了包含这些化合物的药物组合物，以及包含这些化合物与治疗联合剂组合或使用的组合，以及这些化合物和组合物的治疗用途。它们可用于治疗与ERK1和/或ERK2活化相关的疾病例如癌症，并且特别是用于对Raf和/或MEK抑制性癌症治疗具有抗性的MAPK途径依赖性癌症。

主权项

1.式(IA)化合物：或其可药用盐，其中：R1是任选取代的C1-4烷基或C3-6环烷基；R2是H或C1-4烷基；或者R1和R2一起可以任选形成3-6元环烷基环；Y是NR6，其中R6是H或C1-4烷基；或者R6和L与它们连接的N一起形成5-7元杂环基，其任选含有另外的选自N、O和S作为环成员的杂原子，并且被-L2-Z和至多两个C1-4烷基取代；L是键或任选取代的C3-7环烷基或包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的C4-7杂环；L2是选自键、-(CR3R4)1-2-和-SO2-的二价连接体；每个R3和R4独立地是H或任选被至多3个基团取代的C1-4烷基，所述的基团选自F、Cl、羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基；Z是任选取代的C1-6烷基，或任选取代的苯基、包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-10元杂芳基、C3-7环烷基或包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环；并且其中Z的任选取代基选自卤素、R、CN、-(CH2)0-2NR’2、-OR’、-SO2R和-SO2Ph，并且当Z不是芳族时可以是氧代；其中每个R独立地是C-(CH2)0-2NR’2、C1-6烷基、C3-6环烷基或C-(CH2)0-2NR’2、C1-4卤代烷基；每个R’独立地是H或C1-4烷基，并且连接到相同原子上的R’可以任选环化形成包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；并且Ph表示任选被至多两个选自卤素、C1-4烷基、CN、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4烷基磺酰基的基团取代的苯基；或者当Y是NR6时，Z任选与R6一起形成包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环，所述的5-6元杂环可以被至多两个选自Me、Et、CF3、F、Cl、羟基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的基团取代；X是NR5；R5是H；W是任选取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环、苯基和包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-10元杂芳基的基团；其中用于每个任选取代的烷基、环烷基和杂环基的任选取代基选自卤素、氧代、CN、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4酰基氨基或COOR#，其中每个R#独立地是H或C1-4烷基、C3-6环烷基、包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基、包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-6元杂芳基和-OAr，并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3-6元环烷基环或含有1个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；并且用于每个任选取代的苯基和杂芳基环的任选取代基独立地选自C1-4烷基和-(CH2)m-T，其中每个T选自氨基、羟基、C1-4烷氧基、(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4酰基氨基、C3-6环烷基、包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基、包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-6元杂芳基、被1-2个选自C1-4烷基和氧代的基团取代的包含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环基、被1-2个选自C1-4烷基和卤素的基团取代的包含至多4个独立地选自N、O和S的杂原子并且不多于1个杂原子是氧或硫的5-6元杂芳基、-S(O)p(C1-4)烷基、-S(O)p(C1-4)卤代烷基、-S(O)p(C3-7)环烷基、Ar、-S(O)pAr、-OAr、COOR”、CONR”2、-NR”C(O)R”和-NR”C(O)OR”，其中每个R”独立地是H或C1-4烷基，其中m在每次出现时独立地是0、1或2；每个p独立地是0、1或2；并且每个Ar独立地是任选被至多3个选自卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基的基团取代的苯基。