[发明专利]前列腺特异性膜抗原抗体药物结合物

摘要

本发明涉及包含至少一个非天然编码氨基酸的前列腺特异性膜抗原(PSMA)抗体和抗体药物结合物。本文揭示具有一或多个非天然编码氨基酸的αPSMA抗体并且进一步揭示本发明的αPSMA抗体结合到一或多种毒素的抗体药物结合物。本文还揭示在翻译后经进一步修饰的非天然氨基酸海兔毒素类似物、用于实现所述修饰的方法以及用于纯化所述海兔毒素类似物的方法。经修饰的海兔毒素类似物通常包括至少一个肟、羰基、二羰基和/或羟胺基团。另外揭示使用所述非天然氨基酸抗体药物结合物、海兔毒素类似物和经修饰非天然氨基酸海兔毒素类似物的方法，包括治疗、诊断和其它生物技术用途。

主权项

1.一种包含式(VIII)或(IX)的化合物，其中所述化合物为与ARX抗前列腺特异性膜抗原(ARX‑αPSMA)抗体结合的海兔毒素；所述ARX抗前列腺特异性膜抗原(ARX‑αPSMA)抗体包括一非天然编码氨基酸，且所述海兔毒素是经由所述非天然编码氨基酸而与所述ARX抗前列腺特异性膜抗原(ARX‑αPSMA)抗体结合；所述式(VIII)、(IX)为：其中：A为任选的并且当存在时为低碳数亚烷基、经取代低碳数亚烷基、低碳数亚环烷基、经取代低碳数亚环烷基、低碳数亚烯基、经取代低碳数亚烯基、亚炔基、低碳数亚杂烷基、经取代低碳数亚杂烷基、低碳数亚杂环烷基、经取代低碳数亚杂环烷基、亚芳基、经取代亚芳基、亚杂芳基、经取代亚杂芳基、亚烷芳基、经取代亚烷芳基、亚芳烷基或经取代亚芳烷基；B为任选的并且当存在时为选自由以下组成的群组的连接子：低碳数亚烷基、经取代低碳数亚烷基、低碳数亚烯基、经取代低碳数亚烯基、低碳数亚杂烷基、经取代低碳数亚杂烷基、‑O‑、‑O‑(亚烷基或经取代亚烷基)‑、‑S‑、‑S‑(亚烷基或经取代亚烷基)‑、‑S(O)k‑(其中k为1、2或3)、‑S(O)k(亚烷基或经取代亚烷基)‑、‑C(O)‑、‑C(O)‑(亚烷基或经取代亚烷基)‑、‑C(S)‑、‑C(S)‑(亚烷基或经取代亚烷基)‑、‑N(R')‑、‑NR'‑(亚烷基或经取代亚烷基)‑、‑C(O)N(R')‑、‑CON(R')‑(亚烷基或经取代亚烷基)‑、‑CSN(R')‑、‑CSN(R')‑(亚烷基或经取代亚烷基)‑、‑N(R')CO‑(亚烷基或经取代亚烷基)‑、‑N(R')C(O)O‑、‑S(O)kN(R')‑、‑N(R')C(O)N(R')‑、‑N(R')C(S)N(R')‑、‑N(R')S(O)kN(R')‑、‑N(R')‑N＝、‑C(R')＝N‑、‑C(R')＝N‑N(R')‑、‑C(R')＝N‑N＝、‑C(R')2‑N＝N‑以及‑C(R')2‑N(R')‑N(R')‑，其中每个R'独立地为H、烷基或经取代烷基；R为H、烷基、经取代烷基、环烷基或经取代环烷基；R1为H、氨基保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；R2为OH、酯保护基、树脂、至少一个氨基酸、多肽或多核苷酸；R1和R2中至少有一者为ARX抗前列腺特异性膜抗原(ARX‑αPSMA)抗体；其中所述ARX抗前列腺特异性膜抗原抗体包含序列为SEQ ID NO：9的重链，且所述SEQ ID NO：9的位置116经所述非天然编码氨基酸取代；R3和R4各自独立地为H、卤素、低碳数烷基或经取代低碳数烷基，或R3和R4或两个R3基团任选地形成环烷基或杂环烷基；Z具有以下结构：R5为H、COR8、C1‑C6烷基或噻唑；R8为OH；R6为OH或H；Ar为苯基或吡啶；R7为C1‑C6烷基或氢；L为选自由以下组成的群组的连接子：‑亚烷基‑、‑亚烷基‑C(O)‑、‑(亚烷基‑O)n‑亚烷基‑、‑(亚烷基‑O)n‑亚烷基‑C(O)‑、‑(亚烷基‑O)n‑(CH2)n'‑NHC(O)‑(CH2)n"‑C(Me)2‑S‑S‑(CH2)n'"‑NHC(O)‑(亚烷基‑O)n""‑亚烷基‑、‑(亚烷基‑O)n‑亚烷基‑W‑、‑亚烷基‑C(O)‑W‑、‑(亚烷基‑O)n‑亚烷基‑U‑亚烷基‑C(O)‑和‑(亚烷基‑O)n‑亚烷基‑U‑亚烷基‑；W具有以下结构：U具有以下结构：且每个n、n'、n"、n′"以及n""独立地为大于或等于1的整数；或其活性代谢物或药学上可接受的前药或溶剂合物。