[发明专利]吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途

摘要

本发明提供了式(I)化合物、制备本发明化合物的方法以及其作为补体途径调节剂在治疗眼疾病中的治疗用途。本发明进一步提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。

主权项

式(I)化合物或其盐其中A是选自下列的基团：其中m是0至2p+4之间的整数；p是0、1、2或3；Z1是C(R1)或N；Z2是C(R2)或N；Z3是C(R3)或N，其中Z1、Z2或Z3至少一个不是N；R1选自氢、卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤代C‑C6烷基、卤代C‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、CO2H和C(O)NRARB；R2和R3独立地选自氢、卤素、羟基、NRCRD、氰基、CO2H、CONRARB、SO2C1‑C6烷基和SO2NH2、SO2NRARB、C1‑C6烷氧基羰基、‑C(NRA)NRCRD、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基、C2‑C6链烯基氧基，其中烷基、链烯基、烷氧基和链烯基氧基各自是未取代的或者被至多4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、四唑、C1‑C4烷氧基、C1‑C4卤代烷氧基、CO2H、C1‑C6烷氧基羰基、C(O)NRARB、NRCRD、任选取代的苯基、具有4至7个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的杂环、具有5或6个环原子和1、2或3个选自N、O或S的环杂原子的任选取代的杂芳基，并且其中任选的苯基和任选的杂芳基取代基选自卤素、羟基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基和CO2H；R4选自氢、卤素和C1‑C6烷基；R5是C1‑C4烷基、羟基C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基C1‑C4烷基、卤代C1‑C4烷基、氨基、甲基氨基；X1是CR9R22或硫；X2是CR7R8、氧、硫、N(H)或N(C1‑C6烷基)，其中X1和X2至少一个是碳；或者X1和X2组合形成式‑C(R7)＝C(H)‑或‑C(R7)＝C(C1‑C4烷基)‑的烯烃，其中C(R7)连接至X3；X3是(CR6R21)q或N(H)，其中q是0、1或2，其中当X1或X2是硫或者X2是氧时，X3是CR6R21或(CR6R21)2；或者X2和X3组合形成‑N＝C(H)‑或‑N＝C(C1‑C4烷基)‑，其中C(H)或C(C1‑C4烷基)连接至X1；R6选自氢和C1‑C6烷基；R7是氢、卤素、羟基、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷氧基；R8是氢、卤素、羟基、叠氮基、氰基、COOH、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基或者被NRARB、N(H)C(O)H或N(H)C(O)(C1‑C4烷基)取代的C1‑C6烷基；R9选自氢、羟基、卤素、C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C2‑C6链烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基、NRARB、N(H)C(O)C1‑C6烷基、N(H)C(O)OC1‑C6烷基和OC(O)NRCRD，烷基、烷氧基、链烯基和炔基取代基各自可以被0、1或2个基团取代，所述的基团在每次出现时独立地选自卤素、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基和NRARB；R20是氢或C1‑C6烷基；R21选自氢、苯基和C1‑C6烷基，其中烷基是未取代的或者被羟基、氨基、叠氮基和NHC(O)C1‑C6烷基取代；R22选自氢、卤素、羟基、氨基和C1‑C6烷基；CR7R8组合形成螺环3至6元碳环，其被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素和甲基；或者R7和R8组合形成环外亚甲基(＝CH2)；R7和R22或者R8和R9组合形成环氧环或3至6元碳环环系，其中碳环被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1‑C4烷基；R6和R7或者R8和R21组合形成稠合的3元碳环环系，所述的碳环环系被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、羟基C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基羰基、CO2H和被NRARB取代的C1‑C4烷基；或者R20和R22组合形成稠合的3碳环环系；R9和R21组合形成1至3个碳亚烷基连接体；R7和R20组合形成1至3个碳亚烷基连接体；R10是氢、C1‑C4烷基、卤代C1‑C4烷基、羟基C1‑C4烷基或C1‑C4烷氧基C1‑C4烷基；R11是氢或C1‑C4烷基；或者CR10R11组合形成孪位的环丙基环；R12在每次出现时独立地选自氢、卤素和C1‑C4烷基；R13在每次出现时独立地选自C1‑C4烷基、卤素、卤代C1‑C4烷基，或者两个孪位的R13一起形成螺C3‑C6环烃基，或者两个邻位的R13形成双键；RA和RB各自独立地选自氢和C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基或羟基C1‑C6烷基；并且RC和RD独立地选自氢和C1‑C6烷基、卤代C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基C1‑C6烷基、羟基C1‑C6烷基，或者NRCRD组合形成具有4至7个环原子和0或1个另外的环N、O或S原子的杂环，其中杂环被0、1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自C1‑C4烷基、卤素、羟基、C1‑C4烷氧基。