[发明专利]用于治疗干眼和其他粘膜疾病的具有钠通道阻断活性的树状聚体样氨基酰胺

摘要

本发明提供了式II所示的钠通道阻断剂，其中结构变量在本文中限定。本发明还包括使用本发明之钠通道阻断剂的多种组合物、组合和治疗方法。本发明的一个目的是提供与已知化合物相比更强效和/或从粘膜表面(例如，眼表面)吸收得更慢和/或更不可逆的化合物。特别地，本发明的一个目的是提供依赖于再水化粘膜表面的治疗方法。

主权项

式(I)所示的化合物及其外消旋体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物和可药用盐：其中：X是氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、未取代的或经取代的苯基、低级烷基‑硫基、苯基‑低级烷基‑硫基、低级烷基‑磺酰基或苯基‑低级烷基‑磺酰基；Y是氢、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷基‑硫基、卤素、低级烷基、未取代的或经取代的单核芳基或‑N(R²)₂；R¹是氢或低级烷基；每个R²独立地为‑R⁷、‑(CH₂)_m‑OR⁸、‑(CH₂)_m‑NR⁷R¹⁰、‑(CH₂)_n(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CH₂OR⁸、‑(CH₂CH₂O)_m‑R⁸、‑(CH₂CH₂O)_m‑CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、‑(CH₂)_n‑C(＝O)NR⁷R¹⁰、‑(CH₂)_n‑(Z)_g‑R⁷、‑(CH₂)_m‑NR¹⁰‑CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CH₂OR⁸、‑(CH₂)_n‑CO₂R⁷或R³和R⁴各自独立地为氢、低级烷基、羟基‑低级烷基、苯基、(苯基)‑低级烷基、(卤代苯基)‑低级烷基、((低级烷基)苯基)‑低级烷基、((低级烷氧基)苯基)‑低级烷基、(萘基)‑低级烷基或(吡啶基)‑低级烷基或者式A或式B所示的基团，前提是R³和R⁴至少之一是用式A或式B表示的基团；式A：‑(C(R^L)₂)_o‑x‑(C(R^L)₂)_pA¹式B：‑(C(R^L)₂)_o‑x‑(C(R^L)₂)_pA²A¹是被至少一个R⁵取代并且其余取代基是R⁶的C₆‑C₁₅元芳族碳环；A²是被至少一个R⁵取代并且其余取代基是R⁶的6至15元芳族杂环，其中所述芳族杂环包含选自O、N和S的1至4个杂原子；每个R^L独立地为‑R⁷、‑(CH₂)_n‑OR⁸、‑O‑(CH₂)_m‑OR⁸、‑(CH₂)_n‑NR⁷R¹⁰、‑O‑(CH₂)_m‑NR⁷R¹⁰、‑(CH₂)_n(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CH₂OR⁸、‑O‑(CH₂)_m(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CH₂OR⁸、‑(CH₂CH₂O)_m‑R⁸、‑O‑(CH₂CH₂O)_m‑R⁸、‑(CH₂CH₂O)_m‑CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、‑O‑(CH₂CH₂O)_m‑CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、‑(CH₂)_n‑C(＝O)NR⁷R¹⁰、‑O‑(CH₂)_m‑C(＝O)NR⁷R¹⁰、‑(CH₂)_n‑(Z)_g‑R⁷、‑O‑(CH₂)_m‑(Z)_g‑R⁷、‑(CH₂)_n‑NR¹⁰‑CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CH₂OR⁸、‑O‑(CH₂)_m‑NR¹⁰‑CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CH₂OR⁸、‑(CH₂)_n‑CO₂R⁷、‑O‑(CH₂)_m‑CO₂R⁷、‑OSO₃H、‑O‑葡糖苷酸、‑O‑葡萄糖、每个o独立地为0至10的整数；每个p独立地为0至10的整数；前提是每条连续链中o和p的总和为1至10；每个x独立地为O、NR¹⁰、C(＝O)、CHOH、C(＝N‑R¹⁰)、CHNR⁷R¹⁰、或单键；每个R⁵独立地为‑Link‑(CH₂)_m‑CAP、‑Link‑(CH₂)_n(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CAP、‑Link‑(CH₂CH₂O)_m‑CH₂‑CAP、‑Link‑(CH₂CH₂O)_m‑CH₂CH₂‑CAP、‑Link‑(CH₂)_m‑(Z)_g‑CAP、‑Link‑(CH₂)_n(Z)_g‑(CH₂)_m‑CAP、‑Link‑(CH₂)_n‑NR¹³‑CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CAP、‑Link‑(CH₂)_n‑(CHOR⁸)_mCH₂‑NR¹³‑(Z)_g‑CAP、‑Link‑(CH₂)_nNR¹³‑(CH₂)_m(CHOR⁸)_nCH₂NR¹³‑(Z)_g‑CAP、‑Link‑(CH₂)_m‑(Z)_g‑(CH₂)_m‑CAP、‑Link‑NH‑C(＝O)‑NH‑(CH₂)_m‑CAP、‑Link‑(CH₂)_m‑C(＝O)NR¹³‑(CH₂)_m‑CAP、‑Link‑(CH₂)_n‑(Z)_g‑(CH₂)_m‑(Z)_g‑CAP或‑Link‑Z_g‑(CH₂)_m‑Het‑(CH₂)_m‑CAP；每个R⁶独立地为R⁵、‑R⁷、‑OR¹¹、‑N(R⁷)₂、‑(CH₂)_m‑OR⁸、‑O‑(CH₂)_m‑OR⁸、‑(CH₂)_n‑NR⁷R¹⁰、‑O‑(CH₂)_m‑NR⁷R¹⁰、‑(CH₂)_n(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CH₂OR⁸、‑O‑(CH₂)_m(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CH₂OR⁸、‑(CH₂CH₂O)_m‑R⁸、‑O‑(CH₂CH₂O)_m‑R⁸、‑(CH₂CH₂O)_m‑CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、‑O‑(CH₂CH₂O)_m‑CH₂CH₂NR⁷R¹⁰、‑(CH₂)_n‑C(＝O)NR⁷R¹⁰、‑O‑(CH₂)_m‑C(＝O)NR⁷R¹⁰、‑(CH₂)_n‑(Z)_g‑R⁷、‑O‑(CH₂)_m‑(Z)_g‑R⁷、‑(CH₂)_n‑NR¹⁰‑CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CH₂OR⁸、‑O‑(CH₂)_m‑NR¹⁰‑CH₂(CHOR⁸)(CHOR⁸)_n‑CH₂OR⁸、‑(CH₂)_n‑CO₂R⁷、‑O‑(CH₂)_m‑CO₂R⁷、‑OSO₃H、‑O‑葡糖苷酸、‑O‑葡萄糖、其中当两个R⁶是‑OR¹¹并且在芳族碳环或芳族杂环上彼此位置相邻时，则这两个OR¹¹可形成亚甲二氧基基团；每个R⁷独立地为氢、低级烷基、苯基、经取代的苯基或‑CH₂(CHOR⁸)_m‑CH₂OR⁸；每个R⁸独立地为氢、低级烷基、‑C(＝O)‑R¹¹、葡糖苷酸、2‑四氢吡喃基或每个R⁹独立地为‑CO₂R⁷、‑CON(R⁷)₂、‑SO₂CH₃、‑C(＝O)R⁷、‑CO₂R¹³、‑CON(R¹³)₂、‑SO₂CH₂R¹³或‑C(＝O)R¹³；每个R¹⁰独立地为‑H、‑SO₂CH₃、‑CO₂R⁷、‑C(＝O)NR⁷R⁹、‑C(＝O)R⁷或‑CH₂‑(CHOH)_n‑CH₂OH；每个Z独立地为‑(CHOH)‑、‑C(＝O)‑、‑(CHNR⁷R¹⁰)‑、‑(C＝NR¹⁰)‑、‑NR¹⁰‑、‑(CH₂)_n‑、‑(CHNR¹³R¹³)‑、‑(C＝NR¹³)‑或‑NR¹³‑；每个R¹¹独立地为氢、低级烷基、苯基低级烷基或经取代的苯基低级烷基；每个R¹²独立地为‑SO₂CH₃、‑CO₂R⁷、‑C(＝O)NR⁷R⁹、‑C(＝O)R⁷、‑CH₂(CHOH)_n‑CH₂OH、‑CO₂R⁷、‑C(＝O)NR⁷R⁷或‑C(＝O)R⁷；每个R¹³独立地为氢、‑OR⁷、R¹⁰、R¹¹或R¹²；每个g独立地为1至6的整数；每个m独立地为1至7的整数；每个n独立地为0至7的整数；每个‑Het‑独立地为‑N(R⁷)‑、‑N(R¹⁰)‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO₂‑；‑O‑、‑SO₂NH‑、‑NHSO₂‑、‑NR⁷CO‑、‑CONR⁷‑、‑N(R¹³)‑、‑SO₂NR¹³‑、‑NR¹³CO‑或‑CONR¹³‑；每个Link独立地为‑O‑、‑(CH₂)_n‑、‑O(CH₂)_m‑、‑NR¹³‑C(＝O)‑NR¹³‑、‑NR¹³‑C(＝O)‑(CH₂)_m‑、‑C(＝O)NR¹³‑(CH₂)_m^‑、‑(CH₂)_n‑(Z)_g‑(CH₂)_n‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO₂‑、‑SO₂NR⁷‑、‑SO₂NR¹⁰‑或‑Het‑；每个CAP独立地为