[发明专利]线性肽抗生素

摘要

本文提供了抗细菌化合物，其中该化合物在一些实施方案中具有广谱生物活性。本文提供的化合物在其他实施方案中可以克服由在细菌信号肽酶(SPase)的确定位置处的单氨基酸突变所赋予的抗性，并且在其他实施方案中提供广谱的抗生素生物活性。还提供了使用本文所述的化合物进行治疗的药物组合物和方法。

主权项

一种具有式(I)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：R¹选自：R²、R⁴、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地是‑H、‑CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑C(CH₃)₃、‑CH(CH₃)(CH₂CH₃)、‑CH₂CH(CH₃)₂、‑CH₂OH、‑CH(OH)(CH₃)、‑CH₂CF₃、‑CH₂C(O)OH、‑CH₂C(O)OR²⁵、‑CH₂CH₂C(O)OH、‑CH₂CH₂C(O)OR²⁵、‑CH₂C(O)NH₂、‑CH₂CH₂C(O)NH₂、‑CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CH₃)CO₂H、‑CH₂CH₂C(O)N(H)C(H)(CO₂H)CH₂CO₂H、‑CH₂NR²¹R²²、‑(CH₂)₂NR²¹R²²、‑(CH₂)₃NR²¹R²²、‑(CH₂)₄NR²¹R²²、‑(CH₂)₄N(R²⁵)₃、‑(CH₂)₄N(H)C(O)(2,3‑二羟基苯)、任选地取代的C₁‑C₈烷基、任选地取代的C₁‑C₈杂烷基、任选地取代的C₃‑C₈环烷基、任选地取代的‑CH₂‑C₃‑C₈环烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、R³是甲基、乙基、异丙基或环丙基；R⁵是H、甲基、乙基或‑CH₂OH；或者R⁵和R²⁴与硼原子一起形成5元或6元含硼环；R⁶是‑C(＝O)H、‑CH₂C(＝O)H、‑C(＝O)NHCH₂C(＝O)H、‑C(＝O)C(＝O)N(R¹⁴)₂、‑B(OR²³)(OR²⁴)或或者R⁵和R⁶与碳原子一起形成R^x是H、任选地取代的C₁‑C₆烷基、任选地取代的C₁‑C₆杂烷基或任选地取代的C₃‑C₈环烷基；或者R^x和R²与氮原子一起形成任选地取代的含氮环；R^y是H或甲基；或者R^y和R⁵与氮原子一起形成任选地取代的含氮环；R^z是‑NR¹⁵R¹⁶、‑CH₂‑NR¹⁵R¹⁶或‑(CH₂)₂‑NR¹⁵R¹⁶；R⁷是任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的烯基或约1‑22个碳原子的直链或支链烷基链，该直链或支链烷基链在烷基链内或在烷基链末端任选地包含任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的杂环烷基或任选地取代的其中Z是键、O、S、NH、CH₂、NHCH₂或C≡C；R⁸是键、‑O‑或‑N(R¹⁷)‑、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基；R⁹是CH₂OH、‑CH₂CH(CH₃)₂、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自独立地是H或C₁‑C₄烷基；R¹⁷是H、甲基、乙基、异丙基或环丙基；R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立地是H或甲基；各个R²¹独立地是H或C₁‑C₄烷基；各个R²²独立地是H、C₁‑C₄烷基、‑C(＝NH)(NH₂)或‑CH(＝NH)；R²³和R²⁴各自独立地是H或C₁‑C₄烷基；或者R²³和R²⁴与硼原子一起形成任选地取代的5元或6元含硼环；各个R²⁵独立地是C₁‑C₆烷基；R²⁶是H、C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基、‑CH₂C(O)OR²⁵或‑OCH₂C(O)OR²⁵；n是0或1；p是0或1；且q是0或1。