[发明专利]用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物

摘要

本文提供了用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物、其组合物及其用途。

主权项

式(IIa1)的化合物∶或其游离酸、游离碱、盐、同位素体、立体异构体、外消旋体或互变异构体，其中∶R1为杂环基，选自环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、噻二唑烷基、四唑烷基、吡喃基、二氢‑2H‑吡喃基、噻喃基、1,3‑二噁烷基、1,2,5,6‑四氢吡啶基、1,2,3,6‑四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4‑二氮杂环庚烷基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,4‑苯并二噁烷基、2,3‑二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑(1H)‑基、(3aS,6aS)‑六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑(1H)‑基、(3aR,6aR)‑六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑(1H)‑基、四氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑(2H)‑基、(3aS,6aS)‑六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑(2H)‑基、(3aR,6aR)‑六氢吡咯并[3,4‑b]吡咯‑(2H)‑基、四氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑(1H)‑基、(3aR,6aS)‑六氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑(1H)‑基、(3aR,6aR)‑六氢吡咯并[3,4‑c]吡咯‑(1H)‑基、八氢‑5H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶基、八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶基、(4aR,7aR)‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶基、(4aS,7aS)‑八氢‑6H‑吡咯并[3,4‑b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑(1H)‑基、(7R,8aS)‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑(1H)‑基、(8aS)‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑(1H)‑基、(8aR)‑六氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑(1H)‑基、(8aS)‑八氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑(1H)‑基、(8aR)‑八氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑(1H)‑基、四氢吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑(2H)‑酮,八氢‑2H‑吡啶并[1,2‑a]吡嗪基、3‑氮杂双环[3.1.0]己基、(1R,5S)‑3‑氮杂双环[3.1.0]己基、8‑氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛基、8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑2‑烯基、(1R,5S)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑2‑烯基、9‑氮杂双环[3.3.1]壬基、(1R,5S)‑9‑氮杂双环[3.3.1]壬基、2,5‑二氮杂双环[2.2.1]庚基、(1S,4S)‑2,5‑二氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5‑二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8‑二氮杂双环[3.2.1]辛基、(1R,5S)‑3,8‑二氮杂双环[3.2.1]辛基、1,4‑二氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、2,6‑二氮杂螺[3.3]庚基、2,7‑二氮杂螺[3.5]壬基、5,8‑二氮杂螺[3.5]壬基、2,7‑二氮杂螺[4.4]壬基、或6,9‑二氮杂螺[4.5]癸基；其中，杂环基任选地被一个、两个或三个R3取代基和任选地被一个另外的R4取代基取代；或其中，杂环基任选地被一个、两个、三个或四个R3取代基取代；R2为杂芳基，选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、2H‑吡咯基、3H‑吡咯基、吡唑基、1H‑吡唑基、咪唑基、1H‑咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、1,3‑噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、1H‑吲哚基、吲唑基、1H‑吲唑基、2H‑吲唑基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1H‑苯并咪唑基、1,3‑苯并噻唑基、1,3‑苯并噁唑基、嘌呤基、9H‑嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,3‑二嗪基、1,2‑二嗪基、1,2‑二唑基、1,4‑二氮杂萘基、吖啶基、呋喃并[3,2‑b]吡啶基、呋喃并[3,2‑c]吡啶基、呋喃并[2,3‑c]吡啶基、6H‑噻吩并[2,3‑b]吡咯基、噻吩并[3,2‑c]吡啶基、噻吩并[2,3‑d]嘧啶基、1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶基、1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶基、1H‑吡咯并[3,2‑b]吡啶基、吡咯并[1,2‑a]吡嗪基、吡咯并[1,2‑b]哒嗪基、吡唑并[1,5‑a]吡啶基、吡唑并[1,5‑a]吡嗪基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、咪唑并[1,2‑a]吡啶基、3H‑咪唑并[4,5‑b]吡啶基、咪唑并[1,2‑a]嘧啶基、咪唑并[1,2‑c]嘧啶基、咪唑并[1,2‑b]哒嗪基、咪唑并[1,2‑a]吡嗪基、咪唑并[2,1‑b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1‑b][1,3,4]噻二唑基、[1,2,4]三唑[1,5‑a]吡啶基、或[1,2,4]三唑[4,3‑a]吡啶基；其中，杂芳基任选地被一个、两个或三个R6取代基和任选地被一个另外的R7取代基取代；Ra在每种情况下独立地选自氢、卤素或C1‑8烷基；Rb为氢、卤素、C1‑8烷基或C1‑8烷氧基；Rc为氢、卤素或C1‑8烷基；R3在每种情况下独立地选自氰基、卤素、羟基、氧代、C1‑8烷基、卤代‑C1‑8烷基、C1‑8烷基‑羰基、C1‑8烷氧基、卤代‑C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基、C1‑8烷氧基‑羰基、氨基、C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷基)2‑氨基、氨基‑C1‑8烷基、C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基、氨基‑C1‑8烷基‑氨基、C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基‑氨基、[(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基]2‑氨基、(C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、[(C1‑8烷基)2‑氨基‑C1‑8烷基](C1‑8烷基)氨基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)2‑氨基、(C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基、C1‑8烷基‑羰基‑氨基、C1‑8烷氧基‑羰基‑氨基、羟基‑C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷基‑氨基、(羟基‑C1‑8烷基)2‑氨基或(羟基‑C1‑8烷基)(C1‑8烷基)氨基；R4为C3‑14环烷基、C3‑14环烷基‑C1‑8烷基、C3‑14环烷基‑氨基、芳基‑C1‑8烷基、芳基‑C1‑8烷氧基‑羰基、芳基‑磺酰氧基‑C1‑8烷基、杂环基或杂环基‑C1‑8烷基；其中，每种情况下的C3‑14环烷基、芳基和杂环基任选地被一个、两个或三个R5取代基取代；R5在每种情况下独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑8烷基、卤代‑C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、卤代‑C1‑8烷氧基、氨基、C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷基)2‑氨基或C1‑8烷基‑硫基；R6在每种情况下独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑8烷基、C2‑8烯基、卤代‑C1‑8烷基、羟基‑C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、卤代‑C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基、氨基、C1‑8烷基‑氨基、(C1‑8烷基)2‑氨基或C1‑8烷基‑硫基；和R7为C3‑14环烷基、C3‑14环烷基‑氧基、芳基、杂环基或杂芳基。