[发明专利]三环化合物和其应用方法

摘要

本发明涉及新的式I化合物，其中A¹、A²、A³、A⁴、A⁵、A⁶、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸和下标m和n各自具有文中所述的含义。式I化合物和其药物组合物可用于治疗其中观察到NF-kB信号的不希望的或过度活化的疾病和病症。

主权项

式I化合物其中A¹、A²、A³和A⁴选自由以下组成的组：A¹、A²、A³各自是N且A⁴是C；A¹和A²各自是N，A³是C(R^A3)且A⁴是C；A¹是C，A²是N，A³是N(R^N3)且A⁴是C；A¹是C，A²是N(R^N2)，A³是N且A⁴是C，其中R^N2是氢、C_1‑3烷基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3烷基‑C(＝O)‑或C_1‑3卤代烷基‑C(＝O)‑；A¹是C且A²和A³之一是N且另一个是S且A⁴是C；A¹是C，A²是S，A³是C(R^A3)且A⁴是C；A¹是C，A²是N，A³和A⁴是N；A¹是C，A²是N，A³是C(R^A3)且A⁴是N；A¹是C，A²是C(R^C2)，A³是S且A⁴是C，其中R^C2是氢、卤素、C_1‑3烷基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3烷基‑C(＝O)‑或C_1‑3卤代烷基‑C(＝O)‑；和A¹是C，A²和A³和A⁴各自是N；A⁵和A⁶各自独立地是C或N；X是O或C(R¹)₂；m是0至4的整数；R¹、R²和R^A3和R^N3每次出现时各自独立地选自氢、–F、‑Cl、‑Br、‑I、‑(X¹)_0‑1‑CN、‑(X¹)_0‑1‑NO₂、‑(X¹)_0‑1‑SF₅、‑(X¹)_0‑1‑OH、‑(X¹)_0‑1‑NH₂、‑(X¹)_0‑1‑N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑CF₃、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6杂烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷硫基、‑(X¹)_0‑1‑C_1‑6烷基、‑(X¹)_0‑1‑C_3‑10环烷基、‑(X¹)_0‑1‑C_2‑9杂环烷基、‑(X¹)_0‑1‑5‑10元杂芳基、‑(X¹)_0‑1‑6‑10元芳基、‑C(＝O)(X¹)₁‑C_3‑10环烷基、‑C(＝O)(X¹)₁‑C_2‑9杂环烷基、＝O、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)OH、‑(X¹)_0‑1‑N(H)C(＝Y¹)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)(H)、‑(X¹)_0‑1‑N(H)C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)C(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(H)S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1b)S(O)_1‑2R^1a、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑S(O)_0‑1NH₂、‑(X¹)_0‑1‑S(＝O)(＝NR^1b)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝Y¹)H、‑(X¹)_0‑1‑C(＝NOH)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑C(＝NOR^1b)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑NHC(＝Y¹)N(R^1b)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)N(H)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)N(R^1a)(R^1a)、‑(X¹)_0‑1‑N(R^1a)C(＝Y¹)NH₂、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)R^1a、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)H、‑(X¹)_0‑1‑OC(＝Y¹)OR^1a、‑(X¹)_0‑1‑OP(＝Y¹)(OR^1a)(OR^1b)、‑(X¹)‑SC(＝Y¹)OR^1a和‑(X¹)‑SC(＝Y¹)N(R^1a)(R^1b)，其中X¹选自C_1‑4亚烷基、C_1‑4卤代亚烷基、C_1‑4亚杂烷基、C_2‑4亚烯基、C_2‑4亚炔基、C_1‑4亚烷基氧基、C_3‑7亚环烷基和C_2‑6亚杂环烷基、亚苯基、5‑6元亚杂芳基，R^1a和R^1b各自独立地选自C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6杂烷基、C_3‑7环烷基、C_3‑7环烷基‑C_1‑4烷基、C_2‑6杂环烷基、C_2‑6杂环烷基‑C_1‑4烷基、5‑6元杂芳基、5‑6元杂芳基‑C_1‑4烷基、C₆芳基、C₆芳基‑C_1‑4烷基和苄基，或R^1a和R^1b当连接在同一氮原子时任选结合形成包含0‑2个另外的选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环；Y¹是O、NR^1d或S，其中R^1d是氢或C_1‑6烷基；其中R¹、R²和R^A3和R^N3取代基的任何部分在每次出现时各自独立地进一步被0‑4个R^1/2取代基取代，所述R^1/2取代基选自–F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CN、‑NO₂、‑SF₅、‑OH、‑NH₂、‑N(C_1‑6烷基)₂、‑NH(C_1‑6烷基)、‑CF₃、＝O、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6羟基烷基、C_1‑6杂烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷硫基、C_3‑7环烷基、C_2‑6杂环烷基、‑C(＝O)N(H)(C_1‑6(卤代)烷基)、‑C(＝O)N(C_1‑6(卤代)烷基)₂、‑C(＝O)NH₂、‑C(＝O)OC_1‑6(卤代)烷基、‑C(＝O)OH、‑N(H)C(＝O)(C_1‑6(卤代)烷基)、‑N(C_1‑6(卤代)烷基)C(＝O)(C_1‑6(卤代)烷基)、‑N(H)C(＝O)OC_1‑6(卤代)烷基、‑N(C_1‑6(卤代)烷基)C(＝O)OC_1‑6(卤代)烷基、‑S(O)_1‑2C_1‑6(卤代)烷基、‑N(H)S(O)_1‑2C_1‑6(卤代)烷基、‑N(C_1‑6(卤代)烷基)S(O)_1‑2C_1‑6(卤代)烷基、‑S(O)_0‑1N(H)(C_1‑6(卤代)烷基)、‑S(O)_0‑1N(C_1‑6(卤代)烷基)₂、‑S(O)_0‑1NH₂、‑C(＝O)C_1‑6(卤代)烷基、‑C(＝O)C_3‑7环烷基、‑C(＝NOH)C_1‑6(卤代)烷基、‑C(＝NOC_1‑6烷基)C_1‑6(卤代)烷基、‑NHC(＝O)N(H)(C_1‑6(卤代)烷基)、‑NHC(＝O)N(C_1‑6(卤代)烷基)₂、‑NHC(＝O)NH₂、‑N(C_1‑6(卤代)烷基)C(＝O)N(H)(C_1‑6(卤代)烷基)、‑N(C_1‑6(卤代)烷基)C(＝O)NH₂、‑OC(＝O)C_1‑6(卤代)烷基、‑OC(＝O)OC_1‑6(卤代)烷基、‑OP(＝O)(OC_1‑6(卤代)烷基)₂、‑SC(＝O)OC_1‑6(卤代)烷基和‑SC(＝O)N(C_1‑6(卤代)烷基)₂，其中连接在B环的相同或不同环顶点的任何两个R²取代基或连接在B环中的不同环顶点的R¹和R²取代基任选结合形成包含1至2个选自N、O和S的杂原子的3至6元碳环或杂环，其中所述3至6‑元碳环或杂环任选被1至2个R^1/2取代基取代；R⁴和R⁶当连接在氮原子时各自独立地不存在，或各自独立地选自氢、C_1‑3烷基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3烷基‑C(＝O)‑或C_1‑3卤代烷基‑C(＝O)‑、C_1‑3烷氧基、C_1‑3烷基氨基、C_1‑3二烷基氨基、C_1‑3烷硫基、NH₂、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO₂；R⁵选自氢、C_1‑3烷基、C_1‑3卤代烷基、C_1‑3烷基‑C(＝O)‑或C_1‑3卤代烷基‑C(＝O)‑、C_1‑3烷氧基、C_1‑3烷基氨基、C_1‑3二烷基氨基、C_1‑3烷硫基、NH₂、OH、F、Cl、Br、I、CN和NO₂；R⁷在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_3‑10环烷基、C_2‑9杂环烷基、6‑10元芳基、5‑10元杂芳基、‑C(＝O)R^7a、‑C(＝O)H、‑C(＝O)OR^7a或‑C(＝O)NR^7aR^7b，其中R^7a和R^7b在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6杂烷基、C_3‑10环烷基、C_2‑9杂环烷基、‑(C_1‑6亚烷基)‑(C_3‑10环烷基)、‑(C_1‑6亚烷基)‑(C_2‑9杂环烷基)、‑(C_1‑6亚烷基)‑(6‑元芳基)和‑(C_1‑6亚烷基)‑(5‑6元杂芳基)，和其中R^7a和R^7b，当连接在相同氮原子时，任选结合形成还包含0‑2个另外的选自N、O和S的杂原子的C_2‑9杂环烷基；R⁸在每次出现时独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基或‑CH₂‑OH；或备选地R⁷和R⁸结合形成C_3‑10环烷基、C_2‑9杂环烷基，其中6元芳基、5‑6元杂芳基环或3‑6元杂环烷基环任选稠合至所述C_3‑10环烷基和C_2‑9杂环烷基；并且其中单独的或与R⁸结合的R⁷取代基任选被1至5个R^R7/8取代基取代，所述R^R7/8取代基选自：F、Cl、Br、I、‑OH、‑NH₂、‑SH、‑CF₃、‑OCF₃、‑SF₅、‑OCH₃、C_1‑6烷基、CD₃、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6杂烷基、C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷硫基、C_3‑5环烷基和C_2‑5杂环烷基、＝O、‑(X⁷)_0‑1‑CN、‑(X⁷)_0‑1‑NO₂、‑(X⁷)_0‑1‑N₃、‑(X⁷)_0‑1‑OH、‑(X⁷)_0‑1‑H、‑(X⁷)_0‑1‑OR^R7、‑(X⁷)_0‑1‑N(H)R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑N(H)₂、‑(X⁷)_0‑1‑N(R^R7)₂、‑(X⁷)_0‑1‑SR^R7、‑(X⁷)_0‑1‑SH、‑(X⁷)_0‑1‑C(O)R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑C(O)H、‑(X⁷)_0‑1‑S(O)₂R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑S(O)R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑N(H)S(O)₂R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑N(R^R7)S(O)₂R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑OC(O)R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑N(H)C(O)OR^R7、‑(X⁷)_0‑1‑N(R^R7)C(O)OR^R7、‑(X⁷)_0‑1‑C(＝O)OR^R7、‑(X⁷)_0‑1‑C(＝O)OH、‑(X⁷)_0‑1‑C(＝O)N(H)R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑C(＝O)N(R^R7)R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑N(H)C(＝O)R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑N(R^R7)C(＝O)R^R7、‑(X⁷)_0‑1‑N(H)C(＝O)OR^R7和‑(X⁷)_0‑1‑N(R^R7)C(＝O)OR^R7，其中X⁷选自C_1‑6亚烷基、C_2‑6亚烯基、C_2‑6亚炔基、C_1‑6亚杂烷基、C_3‑7亚环烷基和C_2‑6亚杂环烷基，且R^R7在每次出现时独立地选自C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6杂烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基和C_2‑6杂环烷基；并且下标n是0‑1的整数。